食管癌术后患者放化疗临床应用研究进展

　　食管癌是发病率较高的消化道恶性肿瘤，手术治疗为其主要治疗方式，根治性切除术能为食管癌患者生存带来一定的益处，然而与多数实体瘤表现相同，食管癌患者治疗后失败的主要模式为区域性复发和(或)转移，多数报道认为其比例可高达40%~60%，单纯手术患者5年生存率多为20%~30%[1,2]。放射治疗作为食管癌术后主要治疗方法，对局部进展期尤其是术后有淋巴结转移者，能够明显改善局部控制和长期生存。术后放疗可杀死术后残留于纵隔中的微小病灶以及淋巴引流区内未观察到的亚临床病灶，减少复发机会，进而提高生存率。放射治疗发展到今天由于三维适形放疗及调强放疗技术的开展为食管癌术后放射治疗患者提供了新的选择，并且多学科综合治疗的发展为术后辅助治疗向个体化及综合化治疗发展成为可能。为进一步明确食管癌术后辅助性放化疗的临床应用价值，我们从以下几个方面对此进行了综述。

　　1无淋巴结转移食管癌患者的术后辅助性放化疗

　　食管癌术后放射治疗的主要作用在于提高瘤床区控制率、降低区域淋巴结转移率和吻合口复发率等，而淋巴结转移为食管癌患者主要转移方式，对于术后病理显示无淋巴结转移患者是否需要进一步辅助性放疗，目前并无定论。20世纪70年代食管癌术后预防性放疗的研究结果认为术后放疗可以提高患者治疗效果,Kasai等[3]对此进行回顾性研究，结果表明食管癌根治术后行预防性放疗可以将接受单纯手术患者的5年生存率从21%提高至35%，发现术后预防性放疗可以降低颈部和纵隔淋巴结的转移率，他们认为术后病理显示无淋巴结转移食管癌患者可以从预防性放疗中获益。1998年朱海文等[4]对103例Ⅰ~Ⅱ期食管癌患者术后接受预防性照射的情况进行研究,结果认为术后放疗患者5年生存率显著高于单纯手术患者,且术后放疗组患者复发率低。对于病理分期为N0的食管癌术后患者放射治疗的价值,福建省肿瘤医院做了较多的研究工作[5-8],陈俊强等[5]对859例术后病理为N0期的食管癌患者进行了分析，其中单纯手术760例，术后放疗99例，该99例患者于术后3~4周进行放疗，中位剂量50Gy/25次，单纯手术患者5年总生存率为72.7%，而术后放疗患者的5年总生存率高达77.4%，但差异无统计学意义；进一步分层分析发现pT4期及病变长度＞5cm的患者术后放疗患者5年生存率显著高于单纯手术组，其结果同时表明术后放疗能降低pT4期瘤床复发率。

　　与上述结果相反，也有研究者认为，术后放射治疗并不能提高食管癌患者的局部控制率及生存率，例如Martin等[9]对共490例食管癌术后病理分期为T2N0的患者进行分析，单纯手术患者267例，术后加放化疗者223例，两组患者5年生存率分别为38.6%和42.3%，差异无统计学意义。Hsu等[10]对290例食管癌术后患者进行分析，其中104例患者接受术后放化疗，该研究结果表明N0期患者接受单纯手术和术后放化疗患者的总生存率及疾病无进展生存率差异无统计学意义。

　　近年来随着放疗技术的发展，对于术后病理无淋巴结转移的食管癌术后患者的预防性放射治疗研究较多，刘晓等[11]对581例术后T2~3N0M0期食管癌患者进行了分析，其中38例患者接受了三维适形或调强放疗，结果显示单纯手术组患者失败率为40.3%，术后放疗组患者为15.8%，差异有统计学意义，由于病例数较少，该研究认为术后放疗可降低放疗部位失败率且提高无进展生存率，但需进一步大样本量研究。杨劲松等[12]采用前瞻性非随机方法对96例术后病理分期为T2~3N0M0期且接受三维适形或调强放疗的食管癌患者进行了分析，患者5年总生存率及无疾病进展生存率分别为74%和71%，治疗后有22例(23%)患者出现复发转移，其中区域性复发18例，远处转移11例。

　　以上研究结果表明，术后无淋巴结转移食管癌患者是否应该进行辅助性放化疗治疗目前并无统一结论，但以上研究均局限于回顾性分析，各种期别病例均有参与，因此，该结论仍有待于更好的前瞻性、随机性研究结果的支持。目前，有研究表明无淋巴结转移的食管癌患者，根治切除术后5年生存率可达70%，但也仍有部分患者发生肿瘤的局部早期复发[13]，N0期食管癌患者手术后肿瘤局部区域的早期复发可能与常规病理检查漏诊的淋巴结微转移有关[14]。王洲等[15]应用反转录聚合酶链反应技术检测43例病理N0期食管鳞癌患者的166枚淋巴结的黏蛋白1(MUC1)基因mRNA水平，其目的是监测肿瘤的早期复发，比较pN0淋巴结MUC1基因mRNA表达与否对肿瘤患者复发率的影响，结果显示18例患者26枚淋巴结检测到MUC1基因mRNA的表达，诊断为淋巴结微转移；43例中共有12例肿瘤复发，其中淋巴结微转移者9例，无微转移者3例，两者比较差异有统计学意义；他们认为pN0期患者术后肿瘤的早期复发与淋巴结微转移有关。因此，我们有理由认为，放射治疗在食管癌术后pN0期患者中应用应该进一步研究。

　　2有淋巴结转移食管癌患者的术后辅助性放化疗

　　淋巴结转移为食管癌主要转移途径，与术后食管癌患者的生存密切相关。目前，术后病理证实淋巴结转移阳性的患者给予辅助性放射治疗的临床价值比较肯定。其中淋巴结转移个数影响患者的预后，肖泽芬等[16]对495例食管癌术后患者进行了随机性研究，其中单纯手术275例，术后放疗220例，并依据有无淋巴结转移及转移个数将患者分为3组，即无淋巴结转移组(A)、1～2枚淋巴结转移组(B)和≥3枚淋巴结转移组(C)，结果显示：相同T分期(T3)时，A、B、C三组的5年生存率分别为52.6%、28.8%和10.9%(P＜0.05)；在C组，单一手术和术后放疗者的5年生存率分别为0和19.3%(P＜0.05)；淋巴结转移组（B+C组），单一手术和术后放疗者的胸内淋巴结转移率分别为35.9%和21.2%(P＜0.05)，锁骨上淋巴结转移率分别为19.7%和4.4%(P＜0.05)；在无淋巴结转移组(A组)，单一手术和术后放疗的胸内淋巴结转移率分别为27.8%和10.3%(P＜0.05)。他们研究结果认为淋巴结转移个数是影响食管癌患者生存率的重要因素，术后放疗降低了局部区域或瘤床区淋巴结转移率，提高了≥3枚淋巴结转移患者的生存率，且认为≥3枚淋巴结转移食管癌患者术后应常规行预防性放疗。Xu等[17]对725例接受根治性手术切除食管癌患者接受术后放射治疗的结果进行了分析研究，其中接受单纯手术467例，术后放疗258例，结果表明术后放疗将患者3年总生存率由单纯手术的36.6%提高到43.6%，中位生存期由23个月提高到29个月，进一步分层分析显示术后病理为Ⅲ期的患者接受术后放疗有意义，而对于ⅡB期患者术后放疗并无生存益处，这一结果与肖泽芬等[18]的另一研究结论一致。同样的研究还有章文成等[19]报道，他们对术后Ⅱ、Ⅲ期食管癌患者的术后放疗情况进行了分析，认为术后预防性放疗明显降低了放疗部位的复发，并提高了生存，并建议对Ⅲ期和有淋巴结转移患者应该进行术后预防性照射。

　　术后放化疗是否较术后单纯放疗能更好地改善食管癌术后淋巴结转移患者的生存？既往研究结果认为答案是肯定的,Bédard等[20]研究报道术后放疗加化疗能提高淋巴结阳性食管癌术后患者的生存率,术后放化疗组和单一手术组患者的中位生存时间分别为47.5和14.1个月,局部复发率分别为13%和35%，差异均有统计学意义。Rice等[21]报道术后放疗加同步化疗组和单纯手术组局部进展期食管癌患者的中位生存时间分别为28和15个月，中位无复发生存时间分别为22和10个月，差异均有统计学意义。陈俊强等[22]对304例术后淋巴结转移阳性的食管癌患者进行了分析，患者均接受三野淋巴结清扫术，且无远处转移，其中接受放化疗164例,术后放疗140例，两组患者3年总生存率分别为65.7%和52.8%,无瘤生存率分别为62.5%和52.8%,差异均有统计学意义,研究结果认为淋巴结阳性胸段食管鳞癌术后放化疗能提高生存率和无瘤生存率，降低锁骨上区淋巴结转移率、远处转移率和总复发转移率。他们进一步对该组患者进行了长期随访研究[23.24]，结果表明术后放疗患者5年生存率为38.6%,放化疗患者为47.4%,生存率差异有统计学意义,其多因素分析显示，淋巴结转移数目、pT分期和化疗周期数是影响患者预后的独立因素。Wang等[25]同样认为食管癌术后接受放化疗的患者较单纯手术患者的总复发率低，而生存率高。曹秀峰等[26]评价了局部晚期食管鳞状细胞癌手术后放射治疗和化疗的疗效，患者被随机分为术后放化疗组(74例)和单纯手术组(77例)，结果显示术后放化疗组患者局部复发和远处转移率显著低于单纯手术组(P＜0.05)；术后放化疗组患者中位生存时间由单纯手术组患者的37个月提高到53.5个月，差异有统计学意义(P＜0.05)；术后放化疗组患者的长期生存率及中位无进展生存期均优于单纯手术组(P＜0.05)。他们认为术后合理应用放化疗可有效提高局部晚期患者的无进展生存时间及长期生存率。

　　综上所述，术后淋巴结转移阳性食管癌患者接受术后预防放疗能给患者生存带来益处，而且术后放化疗可能较单纯术后放疗的价值更大，究其原因可能与食管癌手术后，残留在体内的静止期细胞迅速进入增殖期，肿瘤细胞对化疗及放疗敏感度大大提高，术后采用放疗和化疗同步进行治疗，具有协同增敏和杀灭肿瘤细胞的作用。

　　3食管癌淋巴结转移规律与术后预防性照射野范围

　　鉴于食管癌术后预防性照射的目的和作用，我们有必要了解食管癌局部直接侵犯方式及淋巴结转移的规律。食管癌直接侵犯方式主要有壁内浸润、多中心起源及跳跃式转移等情况，由于食管无浆膜层，故食管癌在较早期可直接向周围组织器官侵袭，另一方面食管癌可通过壁内的淋巴管扩散，从而形成壁内转移灶或多中心来源而形成多中心病灶，因此，临床实际工作中为达到肉眼、镜下检查无癌残留的根治性切除的目的，食管癌切除范围要有足够长度，并且要清扫淋巴结引流区，而太大范围的食管切除和清扫，必然造成相应的创伤大，胃肠功能很差，也能导致较高比率的围手术期死亡，此时术后辅助性放射治疗能在一定程度上消除病变的显著外侵和肉眼发现不了微小淋巴结，降低术后复发。

　　无论是接受手术治疗，亦或接受放化疗的食管癌患者，淋巴结转移均为影响患者预后的重要因素。食管癌淋巴结转移在临床上虽有一定的规律可循，但由于食管癌特殊的解剖组织学特点和淋巴结引流的复杂性使淋巴结转移的分布又有一定的不可预知性[27,28]。食管癌淋巴结转移主要与食管病变部位、病变长度、病变体积、浸润深度、病理类型及分化程度等密切相关，一般来说食管胸上段癌以上行性转移为主，主要沿食管旁淋巴结转移至锁骨下动脉旁、气管旁、喉返神经旁、颈深及锁骨上淋巴结；胸中段癌既可转移到胸上段食管旁、肺门、隆突下、心包旁、颈深、锁骨上淋巴结，也可向下转移到贲门旁、胃左动脉旁等胃周淋巴结，以上行转移为主，还是上行、下行转移相当，目前意见并不一致；胸下段癌可转移到贲门及胃左动脉旁淋巴结，胸内转移多见于纵隔、主动脉旁、气管食管旁、食管旁淋巴结，也可呈向上、下双向转移，但以下行转移为多见[29-33]。

　　肿瘤局部浸润范围及淋巴结转移范围在一定程度上决定了食管癌术后患者的预防照射的范围。李幼梅等[29]在分析了763例接受根治性手术的食管癌患者的淋巴结转移情况后建议临床上可以根据食管癌的病变长度、浸润深度、脉管瘤栓和远处转移选择需行术后预防照射的患者，根据不同病变部位、不同手术方式及TNM分期，确定术后预防照射的靶区范围。肖泽芬等[32]对549例食管癌根治术后患者依据是否接受术后放疗随机分为两组，术后接受放疗的274例患者于术后3~4周开始双锁骨上淋巴引流区和全纵隔放疗，先单前野放疗，剂量40Gy/20次/4周，后改为两侧水平野，野宽5.0cm，剂量20Gy/10次/2周完成，纵隔总剂量为60Gy；如胸腔胃均在照射野内，总剂量为50Gy/25次/5周完成；如锁骨上照射区域在DT40Gy后，挡脊髓加量至50Gy/25次/5周完成，脊髓受量40Gy，他们结果显示上、中段食管癌除纵隔、锁骨上区域的复发率高外，上段食管癌的吻合口复发率也很高，这些部位应是术后放疗的重点。

　　陈俊强等[33]对621例接受食管癌三野淋巴结清扫术后患者进行了分析，依据患者淋巴结转移规律建议术后照射范围为：胸上段食管癌临床靶区的范围上界包括颈段食管旁及锁骨上、下界包括隆突下3~4cm的淋巴结引流区；胸下段食管癌临床靶区的范围上界包括隆突水平、下界包括贲门胃左血管旁及腹腔干旁的淋巴结引流区，胸中段食管癌临床靶区的范围应根据具体情况设定。Bédard等[20]仅采用瘤床上下扩5~8cm，而左右外括2cm，不行双锁上预防照射。为避免不必要的照射损伤，Qiao等[34]比较了食管癌术后预防性放疗中照射野范围大小对生存率的影响，回顾分析102例患者中大野照射43例，小野照射59例，前者照射范围包括双侧锁骨上区、全纵隔、吻合口及胃左区；后组依据病变部位不同进行勾画胸上段患者靶区包括食管病变原瘤床区、双侧锁骨上区及中上纵隔，胸中段包括食管病变原瘤床区上下外扩5cm和纵隔淋巴引流区，胸下段包括食管病变原瘤床区、隆突下淋巴结区及胃左淋巴结区，结果两组5年生存率差异无统计学意义。

　　综上所述，食管癌术后预防照射范围及照射范围大小并不一致，临床上应该依据不同病理期别、不同原发部位等来设计相应照射范围。