癌性疼痛与营养不良

　　据WHO统计，目前全世界每年约有1000万新发肿瘤患者，其中50%的肿瘤患者有癌性疼痛症状，70%的晚期肿瘤患者以疼痛为主要症状。癌痛是患者躯体因素及社会因素共同作用的结果，躯体因素主要包括：肿瘤本身引起的疼痛（78.3%），抗肿瘤治疗或其他治疗引起的疼痛（8.3%），肿瘤相关症状如虚弱、便秘、肌肉紧张、卧床、压疮等引起的疼痛（6.1%）以及骨关节炎、椎关节强直等非肿瘤因素引起的疼痛。晚期肿瘤患者精神上的恐惧、焦虑、抑郁、愤怒、孤单等社会心理因素同样可以造成或影响肿瘤患者的疼痛。肿瘤是一种消耗性疾病，即使活动量减少到最低，其代谢率仍较高，患者可因机体贮存的脂肪迅速丢失而引起食欲减退，继而肌蛋白被过度分解，导致厌食。另外，肿瘤患者的味觉和嗅觉会有所改变，并出现恶心、呕吐、腹胀、便秘、食欲减退、厌食等，最终导致营养不良。临床上约有40%~80%的肿瘤患者伴有不同程度的营养不良，其代谢的主要改变表现为：葡萄糖利用增加，脂类和蛋白质分解加强和蛋白质合成降低。而长期代谢改变会导致全身性消瘦，体重不断下降，进入肿瘤恶液质期。晚期肿瘤患者中约80%以上伴有恶液质，其表现为多种代谢因素水平的变化以及对抗癌治疗耐受性的减低、生存期的缩短。

　　肿瘤恶液质的发病原因除肿瘤引起的机体代谢紊乱以及整个胃肠道完整性的破坏和功能受损外，还包括不能控制的身体和心理症状，譬如说疼痛、气短、抑郁症、严重疲劳等。癌性疼痛作为晚期肿瘤患者最常见的临床症状之一，其可能通过对机体饮食的摄入、代谢及社会心理等因素的影响造成患者营养不良，而营养不良亦可造成疼痛的加重，如此形成恶性循环，加速肿瘤患者疾病的进程。

　　一

　　癌性疼痛导致营养不良

　　1.1肿瘤本身对营养摄入的影响

　　肿瘤患者早期由于代谢产生的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等物质会引起厌食、早饱等症状，晚期常常因蛋白质的丢失，如癌性胸水、腹水，引起低蛋白、贫血、发烧、感染，导致食欲不振，进食减少，机体进行性消瘦。而晚期肿瘤患者往往合并有其他疾病，如伴有糖尿病时必须限制碳水化合物的摄入，另外，某些抗生素、抗抑郁药、镇痛药等也可降低食欲使摄食减少。癌性疼痛作为晚期肿瘤患者的主要症状，会从各个方面影响患者的进食情况，其中以消化道肿瘤对进食的影响最为直接。当肿瘤侵犯消化道时，因局部疼痛或肿瘤组织压迫而发生吞咽困难，继而发展为吞咽疼痛，难以进食，同时由于胃肠功能紊乱，使营养物质吸收减少。比如口腔癌、牙龈癌等往往会影响食物的摄入，而胃癌晚期患者随着疾病的加重可能会出现剧痛难忍，反胃，食欲减退；若肿瘤处于贲门部，亦可导致吞咽困难。肿瘤患者疼痛时亦能引起交感神经系统的兴奋，反射性抑制胃肠道功能，使胃肠道平滑肌张力降低，而括约肌张力增高，进而出现饱胀感及营养不良。Dewys等的研究显示，80%以上的胃肠肿瘤患者以及50%的结肠癌、前列腺癌和肺癌患者在治疗过程中会出现体重的降低。

　　1.2癌性疼痛对内分泌功能的影响

　　癌性疼痛发生时，一方面促进分解代谢的激素如儿茶酚胺、皮质醇、血管紧张素II、抗利尿激素、促肾上腺皮质激素、生长激素和胰高血糖素分泌增加并促进分解代谢。另一方面，癌性疼痛引起应激反应又导致了促使合成代谢的激素如雄性激素和胰岛素水平的降低，肾上腺素、皮质醇和胰高血糖素水平的升高，促使糖原分解加强和抑制胰岛素的作用，最终导致血糖升高。蛋白质和脂肪分解代谢增强，使得肿瘤患者发生负氮平衡。醛固酮、皮质醇和抗利尿激素又促使机体潴钠排钾，从而影响体液和电解质的重吸收。在动物实验模型中已发现，严重的疼痛会导致短暂性的胰岛素抵抗，这提示疼痛会导致糖代谢途径的紊乱。

　　1.3抗肿瘤治疗对患者营养的影响

　　CuthbertsonDP在1942年就观察到机体休克后会发生一系列代谢变化，并将这一过程分为消落期、起涨期及恢复期。后来的研究证实，机体休克后的这种代谢反应是机体遭遇创伤、应激后的一个共同特征性反应。损伤或手术的早期会出现能量代谢变化，会出现持续几天的静息能量消耗增加，接下来会出现代谢比原来加快20%~25%。肿瘤治疗过程中，包括手术、放化疗及疼痛治疗在内，会对身体造成极大的创伤，加之这些治疗会引起胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和便秘，造成患者的体能消耗过度，营养摄入不足。而肌蛋白缺乏又进一步导致厌食、味觉及嗅觉的改变，使食物的摄取更加受阻，加重营养的缺乏；疼痛又能使患者食欲下降、消化、吸收功能障碍，因而使患者迅速出现衰竭而出现恶液质。研究证实，多数危重及肿瘤疼痛患者会出现新陈代谢及体内贮存能量分解的加快，这种高代谢状态与高血糖症、低蛋白血症以及免疫抑制有关。另外，晚期肿瘤患者化疗后骨髓抑制期易并发口腔黏膜炎，亦会造成疼痛、吞咽困难，出现营养不良。

　　1.4癌性疼痛对精神的影响

　　短暂的癌性疼痛会导致患者情绪处于兴奋状态，表现为焦虑、抑郁、坐卧不安等，而长期慢性疼痛会导致患者情绪的低落，对生活失去信心，甚至产生自杀行为。焦虑和抑郁是肿瘤病人常见的情感变化，可引起食欲减退。一项来自加拿大的研究显示，晚期头颈部肿瘤患者，其营养不良状态与抑郁评分存在明显相关性（r=0.037，P<0.01）。台湾一项包含121例乳腺癌、食管癌及头颈部肿瘤的研究亦显示疼痛与抑郁存在明显相关性。同样一项来自美国的研究也得出了类似结论。另外，国内学者孙媛媛等报道，伴有中、重度疼痛患者的抑郁评分明显高于伴有轻度疼痛患者的抑郁评分（P<0.05），抑郁评分与疼痛程度呈正相关（r=0.8，P=0.001）。此外，晚期肿瘤患者的疼痛若不能得到有效缓解亦能增加患者精神压力，使患者恢复期延长，增加住院时间，而长时间的卧床会导致患者肌肉消耗增加、虚弱、肺功能及组织携氧能力的下降，进而导致营养不良。

　　二

　　营养不良加重癌性疼痛

　　目前，关于营养不良是否能加重癌性疼痛的报道较少。研究发现，某些营养物质、维生素和矿物质的匮乏可能与疼痛有关。患者营养物质比如说蔬菜及水果的缺乏会导致局部组织pH值的降低，而pH值的降低会加重患者的疼痛。动物实验发现，ω-3脂肪酸所产生的两种脂质调节剂E类消退素（resolvinE，RvE）和D类消退素（resolvinD，RvD）能缓解小鼠的疼痛症状。除抗炎效用外，还发现RvE1可作用于脊柱以预防因神经元活化所导致的永久性慢性疼痛。而且，这种止痛作用并不会影响正常的疼痛反应。维生素B类（B1、B6、B12）不仅对神经营养、轴突运输、神经元兴奋性的维持和神经元的合成具有重要作用，而且能抑制脊髓背角神经元对伤害性刺激的反应。其单独或联合使用均能减轻慢性收缩损伤大鼠的热痛敏表现，并缩短试验动物的热痛敏时间。镁作为生理性钙通道阻滞剂和N-甲基-D天冬氨酸受体拮抗剂，在镇痛方面起着极其重要的作用，但其具体镇痛机制尚未阐明。镁缺乏与转移性头痛和C-反应蛋白水平的升高有关，静脉注射硫酸镁能明显减少子宫切除术患者术后吗啡用量，改善患者的舒适度和睡眠质量。而维生素D的缺乏与下腰部疼痛及全身骨骼肌肉疼痛有关。Ehrenpreis等在大鼠动物模型中研究发现，L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸和D-亮氨酸能够止痛。D-苯丙氨酸的止痛作用主要与抑制羧肽酶A的活性有关。D-亮氨酸的止痛作用主要与抑制亮氨酸氨肽酶活性有关。而使用纳洛酮后，止痛效果变得不太明显，这表明止痛作用主要是通过脑内啡而起作用的。此外，诸如咖啡、鱼油、莓类、咖喱、辣椒、海藻、甜食等食物均有助于缓解疼痛。另外，癌性疼痛作为应激源会导致内源性儿茶酚胺升高，分解代谢增强，并使得外周伤害性感受器更为敏感，从而使肿瘤患者处于疼痛-儿茶酚胺释放-疼痛的恶性循环状态之中。从这方面来看，营养不良可能会导致儿茶酚胺增加，进而引起疼痛加重。最新的一项关于营养状况与癌性疼痛的研究结果显示，低营养状况评分组患者的疼痛强度明显高于营养状况正常组。营养状况评分与患者的疼痛强度成正相关，营养状况评分差的患者疼痛强度较高（OR=30%）。另外，多项研究发现，低体重以及营养状况较差的癌症患者对癌症镇药物治疗的疗效较差。而另一项研究亦表明，对于严重恶液质患者，其体内镇痛药物的血药浓度明显低于营养状况正常患者。

　　三

　　癌性疼痛与营养不良的机制

　　目前，关于癌性疼痛与营养不良机制的研究较少，其中脑肠肽和活性氧家族（reactiveoxygenspecies，ROS）在癌性疼痛与营养不良的发生过程中起重要作用，现将其可能机制进行述释。

　　3.1脑肠肽

　　EnsariGuneli教授提出，脑肠肽（ghrelin）水平可能与患者的营养状况及疼痛强度有关。来自胃分泌的脑肠肽与下丘脑弓状核的受体结合后能够促进患者的饥饿感并促进食物的摄入。一方面，脑肠肽能通过直接激活神经肽Y（neuropeptideY，NPY）并间接抑制阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin，POMC）（一种促进食欲减退的多肽）来促进食欲。通常认为，在中枢神经系统的不同区域NPY能调节伤害性感受器，产生脊髓镇痛作用，调节疼痛递质在脑内的传递。POMC源性的β-脑内肽在内源性镇痛系统中起重要作用。已有研究显示β-脑内肽的镇痛作用受μ-阿片类受体的介导。而μ-阿片类受体受NO的调节。已证实脑肠肽能增加下丘脑NO合成酶的水平。因此，脑肠肽可能通过NO途径增强内源性阿片肽的镇痛作用。这些研究表明，脑肠肽与中枢阿片肽存在交互的机制。同时，脑肠肽又有抗炎作用。它能抑制淋巴细胞和单核细胞IL-1β，IL-6，TNF-α的表达，并且抑制TNF-α诱导的NF-κB的激活，而NF-κB是一个炎症反应的重要调节剂。最近的一项关于脑肠肽与疼痛机制的研究表明，脑肠肽与中枢阿片肽的相互作用能减轻炎性疼痛。基于以上的研究，作者认为，脑肠肽在患者的营养状况及疼痛方面起着重要作用。

　　3.2氧化应激反应

　　癌性疼痛作为一种应激源，可引起机体发生严重的应激反应，进而导致机体多种应激激素的释放。癌性疼痛与ROS的机制尚不十分明确，目前研究认为ROS能通过激活谷氨酸盐信号和炎症反应来触发并维持疼痛信号途径，并且能直接影响脑内疼痛中枢。谷氨酸盐是一种细胞抗氧化剂并且其对于维持细胞内ROS水平及其重要，其释放于肿瘤微环境中的副产物反转运体XC与疼痛相关。目前认为，谷氨酸盐功能异常和某些代谢型谷氨酸盐受体（mGluRs）的激活在神经性及炎症性疼痛中起重要作用。在老鼠神经痛模型中，一些脊髓区域中，mGluRs5水平出现升高。另外，在动物模型中，外周mGluRs的激活能刺激谷氨酸盐的释放及疼痛的产生，并且能诱导痛觉过敏；而阻断这些受体能减弱化学因素导致的疼痛。另外，在体外实验中，利用反转运体XC抑制剂如柳氮磺嘧啶阻断其该途径，能缓解疼痛症状。癌性疼痛引起的应激反应，一方面能使体内杀伤性T细胞的功能减弱，数量减少，同时机体的网状内皮系统处于抑制状态；另一方面，应激反应产生的内源性儿茶酚胺、糖皮质激素和前列腺素，可造成机体免疫功能低下，甚至加快肿瘤细胞的转移和扩散，加重患者疼痛及营养不良症状。另外，肿瘤细胞为维持其高代谢消耗，会改变其代谢途径，其影响使代谢副产物ROS的生成增多。已有多项研究显示，营养状况较差患者的氧化应激水平较高。Alhamdan教授的研究显示，与营养状况较好的患者相比，营养状况正在恶化患者和营养状况已经较差患者的氧化应激水平比营养状况较好患者提高了45%和53%。从这方面来讲，营养不良患者氧化应激水平的升高会加重癌症患者的疼痛症状，同样，癌性疼痛亦可以通过氧化应激水平的升高促进机体的代谢，加重营养的缺乏。

　　四

　　结语

　　癌性疼痛是疼痛的一种，在晚期肿瘤患者中普遍存在，并且晚期肿瘤患者营养状况一般较差，临床工作中我们常常发现癌性疼痛与营养缺乏似乎存在某种必然的联系，其治疗亦显得同等重要。本文综述了癌性疼痛与营养不良之间的关系，癌性疼痛会加重肿瘤患者的营养不良，同样，营养素的缺乏可能会加重疼痛症状，其涉及的具体分子机制尚需进一步探究。