晚期不可治愈结直肠癌原发灶切除的争议与进展

　　在初始发现为晚期结直肠癌中，有10%-20％的患者可直接进行转移灶和原发灶切除的根治性手术；有10-15%左右患者通过转化治疗有潜在转变为可接受R0根治术。但是，仍然有约60-70％的晚期结直肠癌患者没有接受根治性手术的机会。尽管近年来化疗药物及方案取得了明显的进步，但对于无法切除的晚期肠癌患者，中位生存时间仅在20-25个月左右，5年生存率低于10%。如何改善无法治愈的晚期肠癌患者的生存和预后，提高生活质量，具有重要的临床意义。

　　共识与争议

　　在晚期肠癌的治疗策略和目标导向的制定过程中，原发病灶的表现症状和转移病灶的是否可治愈性始终是两个最为重要的决定因素。对于不可根治性切除的晚期结直肠癌，如果原发灶存在梗阻、出血或穿孔的风险、或相关症状，原发灶切除目前已取得较广泛的公识。但对于不可治愈晚期肠癌，无症状的原发灶是否切除始终存在争议。尽管CAIRO4和SYNCHRONOUS两个三期随机对照临床研究有望部分回答这个问题，但原发灶的手术切除与否、手术时机以及如何合理使用围手术期化疗及放疗等治疗手段，始终需要根据患者个体情况、肿瘤负荷、生物学行为及潜在分子预后因素等综合考虑。NSABPC-10研究发现，对于不可根治性切除的晚期结直肠癌仅行全身系统化疗，急症手术率为12%（其中2/3病例因肠梗阻手术），中位生存期19.9个月，未行原发灶切除并未缩短患者生存时间。2015年发表在JAMASurg的研究进一步支持Ⅳ期结直肠癌患者原发灶无需切除，其发现Ⅳ期结直肠癌的切除率由1988年的74.5％降至2010年的57.4%，而相对的生存率却从8.6％升至17.8%；这一趋势在2001至2010年更为明显,该研究认为是由于2001年后新型肠癌药物的出现和治疗方案提高了Ⅳ期患者的疗效和生存时间，而与原发灶切除无关。Ho-Kyung分析了416例无症状的不可治愈晚期肠癌患者，218(52.4%)接受原发灶切除，切除组和姑息组五年生存率分别为4.9%和3.5%，原发灶切除并未获得生存获益。总体来讲，目前对晚期肠癌的系统化疗是安全的，大约有3%因为出血，7-14%因为梗阻或穿孔需行急诊手术干预。同时，由于切除原发灶手术可能带来的术后并发症（20-30%的并发症发生率，1-6%的死亡率）和治疗延迟风险，NCCN指南指出，对于不可根治性切除的晚期结直肠癌，如果原发灶不存在梗阻、出血或穿孔的风险、或相关症状，并不推荐对原发灶进行切除。

　　EORTC400004研究是第一个探讨射频消融RFA在不可切除肠癌肝转移中的RCT研究，目的是明确对于不可切除肠癌肝转移患者，RFA联合全身化疗相对于单纯化疗而言是否可以带来额外的生存获益。结果显示RFA联合化疗相对于单纯化疗可以改善PFS（16.8vs9.9个月，p=0.025）。2015ASCO会议更新了两组中位生存时间（45.6vs40.5个月),8年生存率在RFA联合化疗组为36%，单纯化疗组为9%。上述研究让我们有更多的思考，针对合适的肿瘤负荷和肿瘤生物学行为的不可治愈晚期肠癌人群，积极的局部治疗结合全身化疗较单纯化疗能够带来更大的生存获益，具有重要的实践参考价值。

　　策略制定的考虑因素

　　我们认为，患者是否应行原发灶切除，应充分评估考虑几个因素。

　　我们认为，患者是否应行原发灶切除，应充分评估考虑几个因素。

　　1．原发灶出现梗阻、穿孔或出血的风险：尽管部分Ⅳ期结直肠患者初诊时没有、或仅有轻微的梗阻症状，但通常认为，左半结肠和直乙结肠较右半结肠出现梗阻的概率更高；左半结肠行急诊手术的比率明显高于右半结肠（35％比18%），但亦有研究发现两者无差异（9%比8%）。ChunHK的研究显示，肿瘤位于直肠或肿瘤大于5cm时，容易出现需外科或内镜进行原发灶相关并发症干预的情况。一项美国研究发现，20例具有高危梗阻因素（如环周成圈肿瘤、接近梗阻、肠镜无法通过）行早期手术干预的比例为40%，而29例无高危因素行早期手术干预的比例为3%。因此，肿瘤体积大、成圈肿瘤、接近梗阻、肠镜无法通过的患者，存在较高发生梗阻的风险，可能从早期干预中获益。

　　2．对全身系统化疗是否敏感：

　　新辅助化疗是评价肿瘤体内疗效和生物学行为的重要方式，化疗后病情进展是生物学行为和预后差的一个重要因素和评价指标。因此，针对原发灶无症状的不可治愈晚期肠癌患者，目前许多学者更倾向先行2-3个月化疗后评估病灶缓解率，根据病灶的影像学或代谢反应情况决定是否行原发灶切除。但这种治疗策略不能回答先行原发灶切除能否有利于减少肿瘤促进因子释放、影响肿瘤免疫状态，进而更有利于后续化疗。笔者认为，利用化疗评估肿瘤生物学行为应该是一种有价值的评价方式，但不应作为唯一方式应用在原发灶切除与否的决策当中。2016年ASCO会议报道的CALGB/SWOG80405研究亦发现，左半结肠的分子生物学行为、靶向药物反应性和预后较右半结肠好，是否可以根据病灶位置决定行更积极的治疗亦需要进一步的数据支持。

　　3．疾病的分子分型：

　　在精准医学时代，如何实现肿瘤的精准分子分型，根据不同分型所代表的疾病本质实现病人的精准分组和精准治疗，是目前研究的热点和重点。如RAS及BRAF基因均为野生型的晚期肠癌患者预后较好，出现复发转移后进展较慢，可以行积极的局部手术治疗。该领域将是未来临床研究的关注重点。

　　4．患者的身体状态和伴随疾病是否耐受手术和风险：

　　在疾病治疗过程中应始终贯穿以人为本的治疗理念。应充分评估患者的身体状态和伴随疾病能够耐受手术，对可能出现的并发症和带来的继发风险做到充分的预计和准备。

　　总结

　　综上所述，不可治愈的晚期结直肠癌具有很强的异质性，需要在多学科协作下给予个体化的综合治疗。尽管现有证据尚无法全面回答手术切除原发灶的价值和时机、化疗方案及与手术的协调关系。但不可否认，精准选择亚群病人进行原发灶切除，能够有效改善患者生活质量，延长生存时间。在临床实践过程中，应结合原发灶特点、生物学行为和化疗反应性、分子分型、患者身体状态及经济社会因素等诸多方面，充分合理利用局部和全身治疗手段，最大程度的提高晚期肠癌的治疗效果。