结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南

　　肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。15%～25%的结直肠癌病人在确诊时即合并肝转移，而另有15%～25%的病人将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%～90%）的肝转移灶无法获得根治性切除。结直肠癌肝转移也是结直肠癌病人最主要的死亡原因，肝转移灶未经治疗的病人其中位生存期仅6.9个月，无法切除病人的5年存活率接近0，而肝转移灶能完全切除病人的中位生存期为35个月，年存活率可达30%～50%。研究表明，有一部分最初肝转移灶无法切除者经治疗后可以变为可切除病灶。因此，通过多学科合作团队对结直肠癌肝转移病人进行全面评估，个性化地制定治疗目标，开展相应综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年存活率。

　　为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点学科项目资助，中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会2008年起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（简称《指南》），以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗。2013年再次总结国内外先进经验和最新进展，修订本《指南》。

　　1.结直肠癌肝转移的诊断与随访

　　1.1结直肠癌肝转移的定义按照国际通用分类方法，同时性肝转移是指结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移；而结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移称为异时性肝转移。

　　由于结直肠癌确诊时合并肝转移与结直肠癌原发灶根治术后的肝转移在诊断和治疗上有较大差异。因此，本《指南》按照“结直肠癌确诊时合并肝转移”和“结直肠癌根治术后发生肝转移”两方面阐述。

　　1.2结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规检査对已确诊结直肠癌的病人，除血清CEA、CA19-9检査及病理分期评估外，应常规行肝脏超声和（或）增强CT等影像学检査以了解有无肝转移的发生，对于怀疑肝转移的病人可加行血清AFP和肝脏MRI检査（1a类证据，A级推荐）。PET-CT检査不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用（2a类证据，B级推荐）。

　　肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用（4类证据，级推荐）。

　　结直肠癌手术中必须常规探査肝脏以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝脏结节可考虑术中活检（3a类证据，B级推荐）。

　　1.3结直肠癌原发灶根治术后的随访结直肠癌根治术后，应对病人密切随访，了解有无肝转移的发生。

　　（1）每3～6个月进行1次病史询问、体格检査和肝脏超声检査，持续2年，以后每6个月1次直至满5年。

　　（2）每3～6个月检测1次CEA、CA19-9等适当的肿瘤标记物，持续2年，以后每6个月1次直至满5年（1a类证据，A级推荐）。

　　（3）Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌病人，建议每年进行1次胸、腹、盆腔增强CT扫描，共3～5年（1b类证据，A级推荐）。怀疑肝转移的病人应加行MRI检査，PET-CT扫描不作常规推荐。

　　（4）术后1年内应进行电子结肠镜的检査，若发现异常，需在1年内复査；否则术后第3年复査，以后每5年1次。如果病人发病年龄＜50岁则应适当增加电子结肠镜的检査频度。对于行结直肠癌根治术前因梗阻等原因无法行全结肠镜检査的病人，应在术后3～6个月内完成首次电子结肠镜检査（1a类证据，A级推荐）。

　　1.4结直肠癌肝转移灶完全切除术后的随访结直肠癌肝转移灶完全切除（R0）术后，对病人也应进行密切的随访，了解有无肝转移复发。

　　（1）根据术前肿瘤标记物的升高情况，建议术后2年内每3个月随访血清CEA、CA19-9等肿瘤标记物，以后的3～5年内每6个月随访1次（1a类证据，A级推荐）。

　　（2）术后2年内每3～6个月进行1次胸、腹、盆腔增强CT扫描，以后每6～12个月进行1次，共5年（1a类证据，A级推荐）。不推荐行常规PET-CT扫描。

　　（3）其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行。

　　1.5结直肠癌及其肝转移的相关基因检测

　　1.5.1KRAS检测推荐在所有结直肠癌肝转移的病人中进行KRAS第2外显子12、13密码子的检测。结直肠癌原发灶和转移灶的KRAS基因状态大多无差别（1a类证据，A级推荐）。

　　1.5.2BRAF检测建议在KRAS基因野生型的结直肠癌肝转移病人中进行检测，作为预后的预测指标（1b类证据，A级推荐）。

　　1.5.3UGT1A1检测UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。非野生型的UGT1A1病人接受伊立替康化疗，可能会增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。

　　2.结直肠癌肝转移的预防

　　2.1结直肠癌原发灶根治性切除术根治性手术是迄今为止对于结直肠癌最有效的治疗方法，也是预防肝转移发生的重要环节。

　　结肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜、主要供应血管和淋巴引流区。具体手术方式依照肿瘤部位不同而异。

　　直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围可能被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结。直肠中下段的肿瘤应遵循全直肠系膜切除（TME）原则。

　　术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结，应进行术中活检或清扫。

　　2.2结直肠癌确诊时无肝转移的新辅助治疗术前通过新辅助治疗杀灭无法被影像学检测到的微小转移灶，可以最大程度地减少根治性手术后的远处转移。

　　2.2.1中低位直肠癌的新辅助治疗（注：高位直肠癌，即肿瘤下缘距肛缘12cm以上者，其新辅助治疗参照结肠癌）

　　（1）联合放化疗或放疗为腹膜间位器官，位置相对固定、周围空间狭小，故放疗可作用于肿瘤组织而对周围正常组织损伤较少。建议术前诊断为T3期及以上或任何T、淋巴结阳性的直肠癌，在不伴有出血、梗阻、穿孔以及其他远处转移等情况时应用。①联合放化疗：总剂量45～54Gy的放疗，采用常规分割剂量（通常每周5天，共5周），并应用以5-FU或卡培他滨为主的化疗。放化疗治疗结束后4～8周行直肠癌根治性手术（1a类证据，A级推荐）。术前放疗与化疗联合应用能利用各自的优势起到更好的治疗效果。放疗作用于局部使肿瘤降期甚至缓解，化疗可在术前杀灭“微转移灶”预防肿瘤远处转移，还能提高放疗的敏感性。术前放化疗可使TME手术更易实施，降低远处转移率，取得更佳的预后。对于：Ⅱ期有局部浸润的直肠癌病人，可降低T分期；对于Ⅲ期病人则不仅可以降低T分期，更可作用于局部淋巴结，降低N分期。②单纯短程放疗：也可考虑直肠癌肿瘤部位及淋巴引流区短程（5天）总剂量25Gy的放疗，并于放疗后1～7天行根治性手术。但短程放疗不能降期，同时还将增加手术操作难度和发生吻合口瘘的机会，应予以重视（2b类证据，B级推荐）。

　　（2）肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗术前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻或穿孔等，在有条件的单位可考虑应用。5-FU（或5-FU前体药物）可联合奥沙利钼，经肝动脉、肿瘤区域动脉分别灌注，化疗后7～10天施行根治性切除术。目前的临床试验已取得初步结果，该方案虽不能明显降期，但对预防肝转移有一定的帮助，可在临床研究中予以关注，不作为常规推荐。

　　（3）全身化疗术前判断为Ⅲ期的病人，如无出血、梗阻或穿孔等情况时也可应用术前化疗。可用的方案有FOLFOX、卡培他滨单药或5-FU/LV，但目前尚无明确的循证医学证据，不作为常规推荐。

　　2.2.2结肠癌的新辅助治疗结直肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学证据，不作常规推荐。对于术前全身化疗、肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗等方法，应进一步进行临床研究。

　　2.3无转移结直肠癌病人术中门静脉化疗、腹腔化疗该治疗方案疗效尚缺乏循证医学数据，不作为常规手段推荐，临床研究可关注。

　　2.4无转移结直肠癌病人根治术后的辅助治疗

　　（1）术后辅助化疗对于Ⅲ期以上结肠癌，T3以上或任何T、淋巴结阳性的直肠癌病人能延长5年无病存活率及总存活率。因此，上述结直肠癌病人在手术治疗后应进行6个月辅助化疗，可选择的治疗方案：FOLFOX，CapeOX，5-FU/LV或卡培他滨单药（1a类证据，A级推荐）。

　　Ⅱ期无转移高危因素的病人，术后辅助化疗在许多临床研究中未见到明显的效果，故建议接受临床观察和随访（1b类证据，A级推荐）。但对于高危Ⅱ期病人[T4、组织分化差（MSI-H病人除外）、肿瘤周围淋巴管神经侵犯、肠梗阻、T3伴有局部穿孔、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量＜12枚]应予以辅助化疗，方案同Ⅲ期病人（2a类证据，B级推荐）。

　　（2）T3及以上和任何T、淋巴结阳性的中低位直肠癌病人，如术前没有进行放化疗，术后辅助放疗能提高3年无病存活率及降低局部复发率。但对于能否减少结直肠肝转移方面的研究有限，与辅助化疗的结合方式也需更多临床试验验证。术前接受过放疗或联合放化疗的病人，术后也应接受辅助治疗。

　　3.多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用

　　对于肿瘤性疾病，多学科团队（MDT）治疗模式是特别有效的手段。因此，建议所有结直肠癌肝转移的病人均应进人MDT治疗模式（1a类证据，A级推荐）。结直肠癌的MDT以病人为中心，成员应包括胃肠外科、肝外科、肿瘤内科、放疗科、放射影像科及其他相关专业的医生。尽管目前有关MDT的报道仍较少，但其重要作用已经显现：（1）更精确的疾病分期；（2）较少的治疗混乱和延误；（3）更个性化的评估体系；（4）更好的治疗衔接；（5）提高生活质量；（6）最佳的临床和生存获益。

　　MDT通过对结直肠癌肝转移病人进行全面评估，针对不同的治疗目标，给予病人最合理的检査和最恰当的综合治疗方案（1a类证据，A级推荐）。

　　3.1组0病人其肝转移灶完全可以R0切除，这类病人的治疗目的就是使其获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助或（和）辅助治疗，以降低手术后复发的风险。

　　3.2组1病人其肝转移灶无法切除，但经过一定的治疗有望转为可以R0切除，且病人全身情况能够接受转移灶的切除手术和高强度的治疗。这类病人的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积，应采用最积极的综合治疗。

　　3.3组2病人其肝转移灶可能始终无法切除，同时又快速进展（或有快速进展的风险）和（或）伴有相关症状，但全身情况允许接受较高强度的治疗。这类病人的治疗目的是尽快缩小瘤体或至少控制疾病进展，应该采用较为积极的联合治疗。

　　3.4组3病人其肝转移灶可能始终无法切除，并无症状或快速进展风险，或伴有严重合并疾病无法进行高强度的治疗。其治疗目的是阻止疾病的进一步进展，应予维持治疗，制定低强度、低毒性的治疗方案。

　　4.结直肠癌肝转移的手术治疔

　　手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，故符合条件的病人均应在适当的时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的病人经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗。

　　4.1手术适应证和禁忌证

　　4.1.1适应证是否适合手术切除的标准一直在演变，但主要应从以下三方面来判断（2a类证据，B级推荐）：（1）结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；（2）根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积大于30%～50%；（3）病人全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。

　　随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移病人是否适宜手术的单一决定因素。

　　另外，新近的文献资料已经将切缘不足1cm、可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶（包括肺、腹腔）等也纳人了适宜手术切除的范畴（4类证据，C级推荐）。

　　4.1.2禁忌证（3a类证据，B级推荐）（1）结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；（2）出现不能切除的肝外转移；（3）预计术后残余肝脏容积不够；（4）病人全身状况不能耐受手术。

　　4.2结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗

　　4.2.1结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除在肝转移灶小且多位于周边或局限于半肝，肝切除量＜50%，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的病人，可建议一期同步切除。

　　有研究认为，一期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶手术的并发症发生率和病死率可能高于二期分阶段手术。能在结肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除，也是选择一期同步切除的依据之一，但在两切口内（如直肠和乙状结肠癌）一期同步切除并非不允许，只是应更为慎重。

　　急诊手术由于缺少完备的术前检査资料和较高的感染发生机会，不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶一期同步切除（2c类证据，B级推荐）。

　　4.2.2结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除术前评估不能满足一期同步切除条件的病人，可以先手术切除结直肠癌原发病灶，二期分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后4～6周；若在肝转移灶手术前进行治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理，但倾向于进行二期分阶段切除肝转移灶。

　　二期分阶段或一期同步切除肝转移灶的选择标准仍在不断修订和完善中。二期分阶段切除的弊端在于：（1）肝脏转移灶可能在原发病灶切除后进展；（2）累积住院时间明显延长，费用相对高昂；（3）病人必须接受二次手术，并且在等待肝脏手术时承受较大的心理压力。其优点则在于：（1）手术风险小于一期同步切除；（2）病人能接受肝脏转移灶切除前的化疗等。

　　目前，另一种二期分阶段切除模式（先切除肝转移灶，再切除结直肠原发灶，故也有称作“颠倒模式”或liverfirstapproach）已引起多方的关注。先行切除肝转移灶可以降低肝转移进展和化疗相关肝脏损害的风险，原发灶（主要是直肠癌）则在经过一定的治疗后再予根治性切除。其手术的并发症发生率和病死率与传统模式的二期分阶段切除相同，术后5年存活率可达38%（3b类证据，B级推荐）。

　　4.3结直肠癌根治术后发生肝转移的手术治疗既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量＜70%（无肝硬化者），应予以手术切除肝转移灶，也可考虑先行新辅助治疗（3b类证据，B级推荐）。

　　诊断结直肠癌根治术后发生肝转移应当有两项以上的影像学检査依据，包括肝脏超声、增强CT及MRI等，必要时可结合PET-CT扫描以确定病变的范围和有无肝外转移，从而避免不必要的手术治疗。

　　4.4肝转移灶手术方式的选择（3b类证据，B级推荐）

　　（1）肝移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积≥50%（同时性肝转移）或≥30%（异时性肝转移）。（2）转移灶的手术切除应符合R0原则，切缘至少＞1mm。（3）如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。（4）建议行肝转移手术时采用术中超声检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。

　　4.5肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的切除在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二、三次甚至更多次的肝转移灶切除，文献报道显示其手术并发症发生和病死率并不高于第一次肝转移灶的切除，而且可获得相同的术后存活率（3b类证据，B级推荐）。

　　同样，在病人全身状况允许时，如果肺和腹腔等的肝外转移病灶可完全切除，也应进行同步或分阶段切除（3b类证据，B级推荐）。

　　5.可切除结直肠癌肝转移的新辅助及辅助治疔

　　5.1新辅助治疗对可切除的结直肠癌肝转移病人可考虑进行新辅助治疗，主要基于以下几方面原因：（1）新辅助化疗提供了“窗口期”观察有无新的无法切除的转移灶出现，减少没有必要的手术；（2）新辅助治疗可提高R0手术的机会，增加术后残余肝脏的体积；（3）新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据，指导术后化疗方案的选择；（4）新辅助化疗的疗效，可作为病人预后评估的一个指标；（5）新辅助化疗结合辅助化疗，可能改善接受治愈性手术病人的预后。

　　然而，新辅助治疗也有一定的弊端：（1）化疗可能会造成肝脏损伤，如与奥沙利钼治疗相关的肝脏血管性病变，与伊立替康治疗相关的非酒精性脂肪肝等，这些损害均可能增加肝切除术后的并发症。（2）影像学检査消失的转移灶仍应切除，但术者无法在术中给予肝转移灶精确定位。（3）转移灶进展致使无法切除。

　　5.1.1结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗在原发灶无出血、梗阻或穿孔时可考虑应用新辅助治疗（2a类证据，B级推荐）。如全身化疗，方案包括FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX。也可联合分子靶向治疗，但其效果仍有争议，且贝伐珠单抗可能会带来肝脏手术中更多的出血和手术后更多的伤口问题，故建议手术时机应选择在最后一次使用贝伐珠单抗后6～8周；而西妥昔单抗的治疗只在KRAS基因野生型的病人中应用。同时，也可以考虑联合肝动脉灌注化疗。

　　为减少化疗对肝脏手术的不利影响，新辅助化疗原则上不超过6个周期（1a证据，A级推荐），一般建议2～3个月内完成并进行手术。

　　5.1.2结直肠癌根治术后发生肝转移的新辅助治疗原发灶切除术后未接受过化疗的病人，或者发现肝转移12个月前已完成化疗的病人，可采用新辅助治疗（方法同上）时间2～3个月（2a证据，B级推荐）。而肝转移发现前12个月内接受过化疗的病人，新辅助化疗作用有限，应考虑直接切除肝转移灶，继而术后辅助治疗（2a类证据，B级推荐）。也可考虑术前联合肝动脉灌注化疗。

　　5.2肝转移灶切除术后的辅助治疗建议肝转移灶完全切除的病人接受术后辅助化疗，特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗的病人，推荐时间为6个月（1a类证据，A级推荐）巳完成术前化疗病人术后的辅助化疗时间可适当缩短（3b类证据，B级推荐），也可考虑同时联合肝动脉灌注化疗。

　　辅助化疗的药物和持续时间目前尚有争议，应继续临床研究探讨。

　　6.不可切除的结直肠癌肝转移的综合治疔

　　结直肠癌肝转移的综合治疗包括全身和介人化疗、分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗如射频消融、无水酒精注射、放射治疗等，治疗方案的选择应基于对病人治疗前的精确评估。部分初诊无法切除的肝转移灶，经过系统的综合治疗后可转为适宜手术切除，其术后5年存活率与初始肝转移灶手术切除的病人相似，此类病人应当采取较为积极的诱导方案，应用有效的强烈化疗，并考虑联合肝动脉灌注化疗及分子靶向药物治疗。对于肝转移灶始终无法根治性切除的病人，综合治疗也可明显延长中位生存期，控制疾病快速进展，明显改善生存质量。因此，积极的综合治疗对于不可切除结直肠癌肝转移病人的意义重大。

　　6.1治疗策略

　　6.1.1结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移（1）结直肠癌原发灶存在出血、梗阻或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），可联合应用分子靶向治疗（1b类证据，A级推荐）。治疗后每6～8周进行肝脏超声检査、增强CT或（和）MRI，予以评估。如果肝转移灶转变成可切除时，即予以手术治疗；如果肝转移灶仍不能切除，则继续进行综合治疗。（2）结直肠癌原发灶无出血、梗阻或穿孔时也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶，继而进一步治疗，具体方案同上。

　　或者先行全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），时间为2～3个月，并可联用分子靶向治疗（1c类证据，B级推荐）。如果转移灶转化成可切除时，即手术治疗（一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶）如果肝转移灶仍不能切除，则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。

　　但是，对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻或穿孔合并始终无法切除的肝转移灶的病人是否必须切除原发灶，目前仍有争议。

　　6.1.2结直肠癌术后发生的无法手术切除的肝转移（1）采用5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利钼或伊立替康作为一线化疗，并可加用分子靶向治疗，或联用肝动脉灌注化疗（1b类证据，A级推荐）。（2）在肝转移发生前12个月内使用过奥沙利钼为基础的化疗作为辅助治疗的病人，应采用FOLFIRI方案；化疗结束后12个月以上发生肝转移，仍可采用FOLFOX化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗，或联用肝动脉灌注化疗（3a类证据，B级推荐）。

　　治疗后每6～8周检査肝脏超声、CT或（和）MRI，予以评估。化疗有效，肝转移灶转为可切除的病人，即应接受肝转移灶切除手术，术后再予以辅助化疗；如果肝转移灶仍不能切除，则应继续进行综合治疗。

　　6.1.3应用门静脉选择性栓塞或结扎可以使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除的可能。此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积不足30%的肝转移病人。对于那些剩余肝脏体积在30%～40%，并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的病人，同样也可从中获益（4类证据，C级推荐）。

　　6.2治疗方法

　　6.2.1全身化疗和肝动脉灌注化疗化疗开始前应充分评估病人的身体状况和肿瘤分期，事先规划好病人的后续治疗和预计有严重化疗毒性反应时剂量和方案的调整。开始治疗时必须考虑病人的分类（详见“多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用”节）、化疗的安全性以及将来手术治疗的可能性。

　　（1）初始化疗组1病人：这类病人的肝转移灶有潜在R0切除可能，对此进行的转化治疗至关重要。转移灶出现的早期退缩（ETS）更是预后的重要指标之一。

　　研究表明，5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利钼或伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率（1b类证据，A级推荐），应该作为首选。

　　如果化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转化率（1b类证据，A级推荐）。现有的研究数据显示，KRAS野生型病人化疗联合西妥昔单抗治疗，能明显提高肝转移的切除率。因此，对于KRAS野生型病人应首先考虑化疗联合西妥昔单抗（1b类证据，A级推荐）。而KRAS突变型病人应考虑化疗联合贝伐珠单抗。

　　FOLFOXIRI也有较高的切除转化率，但毒性也大，可以作为5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利钼或伊立替康化疗联合分子靶向药物治疗的替代方案，尤其在分子靶向药物无法使用且病人体质较好的情况下应该作为首选（1b类证据，A级推荐）。目前该方案联合分子靶向药物治疗尚缺乏充分的依据，且不良反应增加，应慎用。

　　组2病人：5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利钼或伊立替康的化疗方案是首选，也可以联合分子靶向药物治疗（2b类证据，B级推荐）。FOLFOXIRI尽管有较高的反应率，但毒性较大，是否应在此类病人中应用尚不明确。

　　组3病人：般建议以5-FU/LV或卡培他滨单药开始的序贯治疗，在治疗过程中的某个时刻（如病情进展）再联合奥沙利钼或伊立替康，可能对延长生存有益（2a类证据，B级推荐）。也有研究表明，5-FU/LV或卡培他滨单药联合贝伐珠单抗是一种有效且耐受性良好的治疗（2b类证据，B级推荐）。

　　本类病人也可以在如下情况下选择观察等待：低肿瘤负荷，但仍不适宜手术切除；疾病进展缓慢，无症状；病人充分知情同意。

　　（2）病情进展后的化疗选择①FOLFOX（或CapeOX）、FOLFIRI方案或联合分子靶向治疗，如果病情进展可以考虑互为二线，仍可考虑与分子靶向药物的联合。如果病情第二次进展，则可以改用西妥昔单抗治疗（未用过此类药者）或进行最佳支持治疗（2a类证据，B级推荐）。

　　②5-FU/LV联合分子靶向治疗后如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可联合分子靶向治疗），病情再次进展时进行最佳支持治疗（3b类证据，B级推荐）。

　　③上述治疗期间可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗，可能有助于延长总体生存期，单纯肝动脉灌注化疗并不比全身化疗更具优势。

　　6.2.2分子靶向治疗在无法切除的结直肠癌肝转移治疗中加人分子靶向药物，其有效性已得到广泛的证实，目前认为化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高肝转移灶切除率的最有前景的治疗方法。

　　（1）西妥昔单抗西妥昔单抗为EGFR的抗体，现有的研究已显示西妥昔单抗单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移有良好的临床效果，其中西妥昔单抗和伊立替康联合应用具有更高的局部缓解率。有Ⅲ期临床研究证实，在化疗基础上联合使用西妥昔单抗可以使结直肠癌肝转移灶的反应率提高1倍以上，并明显提高无残留病灶切除率（1b类证据，A级推荐）。但是，西妥昔单抗的治疗效果与肿瘤组织的KRAS基因的状态密切相关，KRAS基因野生型病人治疗有较好的效果，而在KRAS基因突变型病人中应用并不提高疗效。最近的研究提示KRAS第2外显子的第13密码子（G13D）突变并不一定意味着西妥昔单抗治疗的无效，但目前临床研究证据不足，所以不推荐G13D突变的病人应用西妥昔单抗治疗。BRAF的突变与西妥昔单抗的治疗效果无关，而是与疾病的不良预后有关。

　　目前认为可以同西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOX和FOLFIRI，不建议其与CapeOX或5-FU推注方案联用。如果在一线治疗时已使用了西妥昔单抗，在病情进展后也不建议继续使用。

　　（2）贝伐珠单抗贝伐珠单抗为VEGF的抗体。多项分临床研究的结果表明，贝伐珠单抗加5-FU/LV作为不可切除的结直肠肝转移一线治疗有良好的效果。近期的结果还显示贝伐珠单抗联合奥沙利钼或伊立替康也在一定程度上提高中位生存期、局部缓解率和切除率。同样，贝伐珠单抗在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到了证实（无论一线是否使用过贝伐珠单抗）（3b类证据，B级推荐）。贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合，所以如在其治疗后需进行手术，建议手术时机选择在最后一次贝伐珠单抗使用后的6～8周。

　　尽管分子靶向药物的治疗效果可喜，但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用。

　　6.3消融治疗

　　6.3.1射频消融射频消融术使用方便，安全性好，且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞，但其在结直肠癌肝转移治疗中的地位仍有争议。现有资料表明，单独使用射频消融治疗肝转移的存活率仅略微高于其他非手术治疗，目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗。建议应用时选择肝转移灶最大直径＜3cm且一次消融最多3个（5类证据，D级推荐）。肝转移灶的解剖位置是制约射频消融应用的另一个方面，肿瘤邻近大血管使瘤内温度下降过快，从而使肝转移灶不能完全消融；同时，也应注意肝外热损伤。

　　以下情况也可考虑行射频消融：（1）一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移病人；（2）预期术后残余肝脏体积过小时，可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径＜3cm的转移病灶进行射频消融。

　　6.3.2微波消融＞900MHz的微波会使组织中的水分子产生振动，并摩擦发热从而使局部的组织凝固坏死，较大功率（70～90W）的微波会在1min内产生2cm左右的凝固消融带。微波消融较之射频消融有一定技术上的优势，如微波的传导不受组织干燥碳化的限制，使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带，而使肿瘤细胞的坏死更彻底。

　　与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移病人可以更有效地提高存活率。

　　6.3.3冷冻治疗应用液氮或液氩迅速使肿瘤组织的温度降至-180T，这时细胞内所形成的冰晶将会造成机械性的损伤，消融带边缘的细胞也会因为脱水或周围小血管的闭塞而发生坏死。

　　尽管由于冷冻治疗严格挑选不可切除的结直肠癌肝转移病人，在一定程度上提高了存活率，但是较高的局部复发率和并发症发生率（可达35%，包括ARDS和DIC等）限制了该技术的广泛应用。

　　6.4放射治疗对于无法手术切除的肝转移灶，若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效，可考虑放射治疗，但不作常规推荐。

　　由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，常规放射治疗在大的或多发肝转移灶的治疗中仅能起到姑息作用。无肝硬化时的全肝平均安全照射剂量为30Gy，虽然该剂量可以显著地减轻由于肝转移灶侵犯而引起的疼痛或黄疸，但尚没有依据表明能延长生存期。为了减少放射性肝损伤，采用超分割或限制肝脏受照射体积，针对转移灶的局部剂量可提高到60～70Gy。如果有足够的正常肝脏组织被保护，肝脏的一部分受高剂量照射将不会产生严重的放射性肝病（3b类证据，B级推荐）。随着放疗设备的发展，最近出现的诸如射波刀等立体定向放射治疗（SBRT），对小的（直径＜5cm）不能切除的孤立性肝转移灶进行低分割放疗，结果是安全有效的，放疗前肝功能必须正常，肝脏受到射线的剂量必须在安全范围，以防止严重放射性肝损伤出现。

　　6.5其他治疗方法其他治疗方法包括无水酒精瘤内注射、选择性内放射（SIRT）、药物洗提珠（DEB）的动脉灌注化疗和中医中药治疗等，但其疗效并不优于上述各项治疗，仅能作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去其治疗意义。