结直肠癌药物伤及「无辜」组织 改变投递方式或可规避

　　结直肠癌（CRC）是世界第三大高发癌症以及第四大癌症致死原因，约占所有癌症的10%，每年约13.6万新发CRC，每年死亡人数超过10万。

　　目前CRC的标准治疗方案是手术切除后辅助化疗，但化疗的效果并不理想，仅约30%患者有效。传统化疗方案的药物不仅会投递到肿瘤细胞，也会损伤正常组织，从而造成患者中性粒细胞减少、贫血、手足综合征、腹泻、胃肠道毒性、粘膜炎、恶心、呕吐、疲劳、血液病和肝脏毒性等多种不良反应。

　　因此迫切需要寻找更好的策略使药物能有效投递至肿瘤部位，而不损伤正常器官或组织。香港浸会大学Yang教授在Int.J.Mol.Sci上发表综述，总结了现有CRC治疗药物的局限性，并评估了最新的结肠特异性的药物投递策略和系统药物投递策略，以期为CRC患者化疗发展提供指导。

　　结直肠癌治疗现状

　　结直肠癌的发展一般需要10～15年，大多起源于腺瘤，由于肿瘤抑制物、凋亡基因和致癌基因的突变，约10%的腺瘤会发展为癌症。基因识别技术的发展使我们更清楚地了解CRC的分子基础，但这些知识的更新并未改善CRC患者的预后，因此发展更为有效的药物投递系统是非常必要的。

　　目前结直肠癌的分期主要依据TNM和UICC系统，治疗方式包括手术、化疗、放疗、免疫治疗和姑息治疗。早期患者的手术效果好，I期和II期患者的手术治愈率分别为95%和75%。而III期患者的复发率则高达60%，推荐所有III期患者进行辅助化疗。尽管过去20年化疗取得极大的进展，但对于IV期患者仍然效果不佳。

　　氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂已经成为CRC治疗的基石，但这类传统化疗药物往往伴随严重的不良反应，造成肠粘膜、骨髓、肝脏和其它健康组织的损伤。抗血管生成的靶向治疗药物贝伐单抗，和抗EGFR的西妥昔单抗或帕尼单抗已获准成为CRC治疗的备选药物，它们有望改善患者的预后。科学工作者们仍在努力尝试寻找更精准的药物投递系统，以最大化发挥抗肿瘤效应并使毒性反应最小化。

　　特异性药物投递

　　结肠特异性投递可通过口服或经直肠投递，但经直肠投递的药物只有极少量能到达脾曲且操作不便，目前大多采用口服。要像成功实现特异性投递就不能忽视结肠特殊的生理环境以及上消化道药物通过时间。

　　结肠吸收能力比小肠弱，药物需通过肠粘膜表面由粘液和菌群形成的屏障才能接触肠上皮细胞。可以通过以下四种方式实现，研究者还尝试结合两种或多种机制设计多粒子药物投递系统。

　　（1）PH依赖系统

　　消化道由上至下PH值逐渐增加，胃2～3，小肠6.5～7，结肠7～8。但是不同人的消化道PH值有差异，且PH值容易受消化道液体、喂养方式等的影响，这种投递效果收到限制。研究显示甲基丙酸烯包裹的5-FU能够有效投递至结肠。

　　（2）时间依赖系统

　　健康人正常情况下内容物通过胃、小肠、大肠的时间分别为3～5小时、3～4小时、30～40小时。Chronotopic?系统合成的由亲水性和不易消化的多聚体保护膜包裹的药物可成功投递至结肠。药物保护膜可保护药物不在小肠溶解，预测依然有困难因为回盲交界处通过时间有差异。

　　（3）压力依赖系统

　　目前对于消化道不同区域的腔内压力所知甚少，不同液体体积和结肠动力差异可能影响其投递效果。间歇性的剧烈肠蠕动使结肠腔内压力高于小肠。研究显示新型EC包裹凝胶胶囊能够进行结肠特异性药物投递。

　　（4）细菌依赖系统

　　十二指肠的细菌约有104，而结肠的细菌则超过1011，这些细菌分泌不同的酶构建了结肠特殊的环境。无毒分子保护膜形成能力弱、毒性代谢副产物产生等限制了这一系统的发展。

　　靶向药物投递

　　约35%CRC患者确诊时已发生转移，肝和肺是最常见的转移部位，治疗非常棘手，因此迫切需要发展系统性化疗手段。通过寻找肿瘤细胞特异性过表达的蛋白「主动瞄准」目标是目前的主要策略，以下总结了目前已知的有望作为治疗靶标的过表达蛋白：

　　（1）表皮生长因子受体（EGFR）

　　EGFR是一种跨膜糖蛋白，分子量约170kDa，包含胞内的酪氨酸激酶区域、跨膜的亲脂片段和胞外的配体结合区域。EGFR激活能够促进细胞增殖分裂，在CRC患者中的表达率为25%-82%。

　　EGFR靶向单克隆抗体西妥昔单抗和帕尼单抗已经成功用于CRC治疗，显著延长了患者的无病生存，但KRAS和NRAS突变的CRC患者治疗无效或效果较差，因此建议使用抗EGFR抗体前应检测这些基因。

　　EGFR靶向药物投递系统已经在研究之中，研究显示经过改造的抗EGFR免疫脂质体能够被肿瘤细胞大量内吞，进而显著抑制肿瘤进展，应用前景良好。

　　（2）成纤维细胞生长因子受体（FGFR）

　　FGFR家族包括4个成员，命名为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，包含胞外的由3个免疫球蛋白样结构组成的配体结合区域、1个跨膜螺旋结构域和1个胞内的酪氨酸激酶激活区域。FGFR与成纤维细胞生长因子（FGFs）结合后能够促进细胞增殖分化。CRC患者体内四种FGFR均处于过表达状态。动物试验显示FGFR靶向治疗能够显著抑制肿瘤生长、延长生存期。

　　（3）CD44

　　CD44是跨膜细胞黏附分子，包含N端胞外的透明质酸结合区域、膜上不同外显子（v1-10）的插入区域、跨膜区域和胞内锚蛋白及ERM（埃兹蛋白-根蛋白-膜突蛋白）结合的区域。CD44能与透明质酸特异结合，在细胞黏附、生长、分化、迁移和血管生成方面发挥重要作用，其过表达能促进肿瘤的侵袭和转移。体内试验显示结肠癌细胞敲除CD44后致瘤能力显著下降，体外试验显示CD44靶向药物能显著提高对人结肠癌细胞的杀伤能力。

　　（4）上皮细胞黏附分子（EpCAM）

　　EpCAM是分子量约40kDa的糖蛋白，能够调节膜内蛋白水解，释放的小片段EpICD能够促进癌症发展和干细胞分化。85%的CRC患者表达EpCAM，临床研究显示抗EpCAM抗体显著降低CRC复发率和死亡率。

　　（5）碳酸酐酶IX（CAIX）

　　CAIX是锌金属酶家族成员，在维持体内稳定的PH状态方面发挥重要作用，能够促进细胞周围的CO2水合为HCO3-和H+，这一过程有利于细胞碱化，进而促进细胞存活和生长。细胞外微环境逐渐酸化会加速非肿瘤细胞的死亡和胞外基质的降解，从而促进耐酸的癌症细胞的侵袭和增殖。研究显示结直肠肿瘤尤其是高增殖区存在异常的CAIX表达，体外试验显示CAIX靶向药物能够显著抑制肿瘤细胞生长。

　　（6）过氧化物酶体增殖剂激活受体γ（PPARγ）

　　PPARγ是核受体超家族的成员，它最被熟知的功能是调节脂肪细胞基因表达、胰岛素敏感性和脂肪生成，但除此之外，PPARγ还被发现具有调节结肠癌细胞的生长和分化的功能。研究显示结直肠癌患者肿瘤组织中往往存在高水平的PPARγ，而使用抗PPARγ药物治疗能够显著抑制小鼠体内的肿瘤生长。

　　（7）环氧合酶-2（COX-2）

　　COX-2是环氧合酶家族的成员之一，能够催化花生四烯酸向前列腺素转化。前列腺素E2（PGE2）是COX-2的主要产物，能够抑制凋亡、刺激肿瘤生长和血管生成。超过50%的结直肠腺瘤和80%-90%的CRC患者存在COX-2过表达，而健康结肠组织中则很少发现这种酶。研究显示COX-2抑制剂能够有效减少结肠息肉的数目和大小，延缓肿瘤生长和转移。

　　结肠特定的PH值、通过时间、压力和大量细菌定植等特点为药物投递提供了机会也带来了挑战，结合两种或多种机制的多粒子药物投递系统可能在CRC治疗中更有前景。对于靶向药物投递，针对特定的过表达蛋白的靶向治疗已经成为药物投递系统设计的基础，EGFR、FGFR、CD44、EpCAM、CAIX、PPARγ、COX-2等过表达蛋白可以作为治疗靶点。

　　在癌症治疗中，理想的药物投递系统应该实现精准投递至肿瘤细胞，而不伤及正常组织，但目前的药物投递系统都不能完全实现这一目标。想实现药物精准投递应该满足以下四个要素：蓄积、躲避、瞄准和释放。能够负载不同化疗药物的多功能纳米药物，既能通过较少的剂量实现多重治疗，又能显著降低不良反应，这也许是未来药物的发展方向。