放疗+免疫？重拳猛击抗肿瘤！

　　研究者们相信将免疫治疗和传统疗法结合起来可以打开肿瘤治疗“新世界的大门”。

　　奥巴马在他就职期间的最后一个国情咨文演讲中，把领导国家癌症“登月计划”的重任交给副总统拜登，此举意在使美国成为“彻底攻克癌症的国家”。该计划登记在列的前沿领域中，有一类被称作“肿瘤免疫及合并治疗”的疗法。

　　研究者们相信将免疫治疗和传统疗法结合起来可以打开肿瘤治疗“新世界的大门”。

　　举个例子，放射治疗作为最古老且最常用的肿瘤治疗方法之一，在今天仍然受到诸多限制。首先，尚未确定人究竟可以耐受多大剂量的射线，其次，射线不可能杀灭所有肿瘤细胞。

　　然而当放疗联合免疫治疗时，它们可以联手对肿瘤细胞打出一套漂亮的“组合拳”。

　　射线如何杀灭肿瘤细胞？

　　与数百种药物各显神通的化疗不同的是，电离辐射仅仅是高能射线而已。不论它如何照射，细胞几乎都会暴露于相同的剂量。

　　电离辐射可以通过直接效应损伤细胞的DNA，由此触发一连串不同形式的细胞死亡，包括细胞自杀（凋亡）。因为高能射线还会损伤靶区以外的正常细胞，所以必须限制射线的剂量，从而在不损伤正常细胞的情况下为人体接受。

　　近年来，放疗水平不断得到提升，可以让射线更为集中地照射靶区，同时尽可能地避开周围的正常细胞。如今患者常常接受分割照射放疗，即小剂量的多次放疗。这不仅显著提升了疗效，也大大减少了放疗带来的急性毒副作用。

　　尽管有了放疗水平有了长足的进步，仍然有许多癌症患者不能单纯依靠放疗治愈。比如，细胞自杀便需要有相应的蛋白活动来触发细胞凋亡进程。

　　肿瘤细胞可以演化出一套基因突变机制，突变的基因使它们具有“金刚不坏之身”，在射线下幸免于难。位于肿瘤深部的细胞还可以凭借位置的优势，受到的照射低于致死剂量，从而躲过一劫。

　　但是，躲过一劫的肿瘤细胞并不是毫发无伤。

　　最近，研究人员发现那些侥幸逃过射线的细胞反而更容易成为宿主自身免疫系统的目标，同理，也更容易接受免疫治疗。

　　放疗+免疫？

　　在早期，人们认为放疗和化疗致力于攻击增殖期细胞，免疫相关治疗则追求聚集起一支免疫细胞大军，因此它们无法合作。研究人员的种种努力证实，放疗可以诱导肿瘤细胞表达特定的基因，从而激活一系列抗瘤免疫反应。

　　这个结果非常鼓舞人心，因为许多肿瘤细胞是通过减少相关基因的表达来实现免疫逃避的，而放疗可以阻止这一机制，使它们无处循形。

　　打个比方，对结直肠癌和前列腺癌的细胞来说，放疗可以让它们在细胞表面表达出特定的抗原，这些抗原能够在提高患者存活率的同时，增强T细胞的活性。

　　不仅如此，在放疗过程中，肿瘤细胞还可以释放出T细胞趋化因子，或激活其他癌细胞“杀手”--自然杀伤细胞（NK细胞）。

　　放疗还可以对不同种类的肿瘤细胞进行免疫基因表达调节，即调节其内多种免疫刺激基因的表达。

　　这就对那个陈旧的观点“放疗是彻头彻尾的免疫抑制治疗，无法和任何免疫相关疗法联用”宣判了死刑。从免疫学家的角度来看，在今天，放疗仍然具有惊人的潜力。

　　在放疗参与进来后，免疫治疗募集的T细胞会更准确地攻击靶点。除此之外还有许多潜在的获益，让我们拭目以待。

　　“远隔效应”

　　射线不可能杀灭所有肿瘤细胞。对已有全身转移的肿瘤来说，让射线普照肿瘤细胞存在的每一个角落也是不可行的。

　　这时需要提到放疗过程中的“远隔效应”。远隔意味着“位于靶区以外”，该效应描述了放射生物学中的一个有趣的现象：有时，在一个部位的肿瘤进行放疗会消灭和治愈未受照射部位的肿瘤。

　　许多科学家把这种现象归因于射线诱发的免疫细胞活动，它最终给予肿瘤致命一击。在实验小鼠癌症模型和临床肿瘤患者中都可以观察到远隔效应。

　　最近几年也涌现出不少备受瞩目的关于远隔效应的研究报告，研究的范围包括肺癌、黑色素瘤和其他肿瘤。

　　一些黑色素瘤患者仅仅用射线来缓解疼痛，他们的放疗过程中也出现了远隔效应。而这些患者无一例外都同时接受了某种形式的肿瘤免疫治疗。

　　遗憾的是，持续诱发远隔效应的具体方法仍然无从知晓。这也使我们面临着肿瘤治疗领域新的挑战：找出到底是什么导致了远隔效应，再把它可靠地应用在更多接受联合治疗的患者中。

　　同时，诱发远隔效应的最适放疗剂量究竟是多少？放疗加入免疫治疗的最佳时机呢？哪种特定的肿瘤对此最为敏感？在“登月计划”越来越长的列表中，哪一种免疫疗法与放疗联合时最容易诱发远隔效应？这些都是遗留的问题。

　　除了遗憾，也有好消息。放射治疗还藏有一手好牌，可以让T细胞迅速行动起来对付肿瘤细胞。

　　可以说，免疫治疗让放疗这个最古老的肿瘤治疗方法焕发了新的生机。