直肠癌和结肠癌不只是解剖位置不同

　　结直肠癌（CRC）是全球第三大肿瘤，其中三分之一是直肠癌，部分生物学特性和临床特征显示直肠癌不同于结肠癌。直肠和结肠胚胎起源不同、解剖和功能也不相同，当然原发直肠癌和结肠癌的治疗也不相同。原发直肠癌要求特殊的手术治疗：新辅助放疗或放化疗后进行全直肠系膜切除（TME）。这种治疗模式减少了局部复发风险，但与单纯手术相比并不改善生存。

　　荷兰的Tamas医师在CancerTreatRev杂志上发文，讨论并总结了直肠癌和结肠癌生物学以及临床行为的异同，以及进一步细分结肠癌、直肠癌对今后实践工作的指导意义。

　　淋巴结阳性（III期）结肠癌患者根治性手术治疗后行辅助性全身化疗能改善生存，II-III期直肠癌目前ESMO和NCCN指南也推荐含氟脲嘧啶的辅助化疗，但直肠癌患者10年总生存最高为3.4%。现有局部直肠癌和结肠癌的治疗不相同，但并不影响转移性结肠癌和直肠癌的治疗选择，二者通常按照同一疾病进行治疗。

　　过去20年里直肠癌和结肠癌的生存得到明显提高，5年疾病特异性总生存率分别为61%和59%，但仍有很大提升空间。在这篇综述里将总结直肠癌和结肠癌生物学以及临床行为的异同，为设计新的临床研究提供理论指导。

　　散发结直肠癌的流行病学和生活方式风险因素

　　根据2011年英国国家癌症发生率统计中心的数据，以脾曲为界，大约31%CRCs发生在近端结肠，25%发生在远端结肠，34%为直肠癌和直肠乙状结肠结合部肿瘤。近几十年近端结肠癌和直肠癌显示了不同的发生趋势，很多西国家，包括美国、加拿大、澳大利亚、新西兰、日本和欧洲国家，过去50年里近端结肠癌的发生率不断增加，而过去30年里直肠癌的发生率下降。

　　近端结肠癌易见于女性，直肠癌经常发生于男性。研究表明环境因素如饮食、吸烟和体力活动对结直肠癌的影响不同。流行病学研究认为至少在西方国家，体力活动能降低结肠癌风险，但对直肠癌没有影响。NIH的研究证实了上述结论，即行为因素（体力活动、饮食、吸烟）和体重指数对结肠癌的影响超过了直肠癌，健康生活方式预防直肠癌发生的作用弱于结肠癌。

　　原发肿瘤的组织学、分子特征和解剖位置

　　CRC主要有三种组织学亚类：肠型腺癌、粘液型腺癌和印戒细胞癌。粘液型腺癌和印戒细胞癌易发于近端结肠，约占45%，较少发生于远端结肠和直肠，只占20%。

　　1.胚系突变和结直肠癌

　　家族性腺瘤样息肉病综合征（FAP）和林奇综合征（遗传性非息肉性结直肠癌，HNPCC）是二个因胚系突变导致的综合征，在CRCs发生中占有一席之地。前者与APC肿瘤抑制基因突变有关，该病大约60%的肿瘤发生在远端结肠，25%位于直肠。后者与DNA误配修复基因（MMR）失活突变有关（通常为MLH1和MSH2），55%的肿瘤位于近端结肠，15%位于直肠。

　　2.结直肠癌（表观）遗传学的不稳定性

　　CRC主要有三种（表观）遗传学不稳定性。第一种为染色体不稳定性（CIN），特征是染色体为非整倍体和染色体杂合性缺失。CIN主要存在于散发肿瘤中，此类肿瘤多起源于大肠腺瘤，与解剖位置无关，CIN也可发生于遗传性的FAP。KRAS原癌基因突变活化是散发CIN肿瘤的一个重要特征，是标准EGFR抑制治疗拮抗的主要原因。

　　第二种类型是微卫星不稳定性（MSI），由MMR缺陷造成，也可由体突变失活造成，见于林奇综合征，或者是由MLH1启动子过度甲基化造成，见于散发CRC。BRAF活化性突变（主要是V600E突变）在散发、MLH1过度甲基化的肿瘤中常见，导致肿瘤对EGFR抑制剂拮抗。具有MSI的散发肿瘤罕少发生于直肠，主要发生于近端结肠，常为粘液型腺癌。

　　第三种类型是表观遗传学不稳定性，CpG岛甲基化表型（CIMP），其特征是CpG岛过度甲基化，常发生于近端结肠的散发无蒂锯齿状腺癌，可见MLH1过度甲基化，或是发生于远端结肠和直肠的传统的锯齿状腺癌，可见MGMT甲基化。

　　癌症基因组图谱网络对人类结肠癌和直肠癌进行分析，试图鉴定二者遗传学上的差别，结果显示84%的结肠癌和直肠癌的突变率很低，<8.24106="">12/106碱基（定义为过度突变）。

　　已知的CRC相关基因APC、TP53、KRAS和BRAF的突变频度在非过度突变的肿瘤中分别为81%、59%、43%和3%，而在过度突变的肿瘤中为51%、17%、30%和47%。非过度突变的结肠肿瘤和直肠肿瘤的突变情况相似，而3/4过度突变肿瘤和大多数过度甲基化肿瘤都起源于近端结肠。

　　如何解释这种情况呢？作者认为可能是由于肿瘤起源不同造成的：近端结肠起源于胚胎中肠，而远端结直肠则起源于胚胎后肠。上述数据表明非过度突变肿瘤与CIN表型相关，而过度突变肿瘤则与MSI表型相关。

　　总之组织学、遗传学和甲基化结果支持直肠癌和远端结肠癌具有共同的特征，不同于近端结肠癌。近期一项纳入了1443例CRC患者的研究表明，自近端结肠肿瘤至直肠肿瘤，MSI-H、BRAF突变和CIMP-H改变逐渐下降。

　　对PETACC3试验中的结肠癌患者按照解剖位置评估分子特征，结果表明近端结肠肿瘤有更多的MSI、过度突变、BRAF突变、锯齿状特征、肿瘤浸润性淋巴细胞浸润明显等，而远端结肠肿瘤更多的表现为CIN、HER1/2扩增、EGFR信号活化和大量非BRAF样突变。结果支持自升结肠至直肠，MSI-H逐渐下降，还发现BRAF突变在近端（高频）和远端（低频）结肠的不同分布特征。

　　另一项荟萃分析中，对不同解剖位置的微卫星稳定的CRCs的分子差别进行研究，发现HOX基因过度表达的差别非常明显，从近端结肠到远端结肠和直肠其表达逐渐下降。这种不同解剖位置上的分子差别是不连续的还是逐渐过度的，需要进一步研究，因为这可能会影响试验研究中患者靶向治疗分层。

　　3.不同分子亚型和不同解剖位置的结直肠癌的临床结果

　　CRC的发生与几条信号途径的活化或失活有关，包括遗传学和表观遗传学的联合改变。生物学上不同的CRC亚类可以转化为非分期依赖性的生存差别。

　　最近一项分析显示，III期MMR无缺陷的结肠癌患者如果存在KRAS突变或BRAF突变，5年无病生存短于无突变者；而MMR无缺陷且无BRAF或KRAS突变的患者和有MMR缺陷的患者相比，5年无病生存相似；III期、MMR无缺陷、无KRAS或BRAF突变的远端结肠肿瘤的5年无病生存率似乎略好于近端结肠肿瘤和伴有BRAF突变的肿瘤，远近端以脾曲为界。

　　PETACC3研究显示II期近端结肠癌（盲肠至肝曲）的复发率低于远端结肠癌（脾曲至乙状结肠），而III期患者复发风险与位置无关。III期结肠肿瘤复发后的生存近端者差于远端者，可能与I-II期MSI的保护性作用有关。

　　CRCSC开展了一项大型研究，纳入了4000例II-III期CRC，鉴定了四种CRC分子亚型（结直肠癌分子亚型，CMS1–4）。这些亚型在（表观）遗传学特征、异常的信号途径、临床表现上不同。

　　CMS1是MSI、免疫活化肿瘤，存在过度突变，富于BRAF突变，倾向发生于近端结肠。

　　CMS2是微卫星稳定、CIN-H、高度WNT/MYC途径活化、EGFR扩增或过表达、TP53突变的肿瘤，经常发生于远端结直肠。

　　CMS3型是CIN-L、中度WNT/MYC途径活化、KRAS和PIK3CA突变以及IGFBP2过表达。

　　CMS4型是CIN/MSI异质性表达的间充质型肿瘤，TGF-b活化、NOTCH3/VEGFR2过表达。

　　CMS3和CMS4没有解剖位置的特殊倾向，CMS2患者生存更佳，CMS4患者生存较差，CMS1和CMS3患者生存介于中等。除了影响生存，不同结直肠癌亚型对设计临床试验可能也很关键。如MSI肿瘤能产生新蛋白，加工后形成的新肽段由MHC-1递呈，导致大量肿瘤浸润性淋巴细胞浸润，因此MSICRC患者可能是免疫试验治疗的最佳候选试验对象。

　　转移模式

　　大肠静脉回流至门脉系统，所以CRCs血行播散的第一站通常是肝脏，然后是肺、骨和其它位置，甚至是脑。但是远端直肠肿瘤可以初起就转移至肺，因为直肠下静脉可以直接回流至下腔静脉。对567例结肠癌和1013例直肠癌的分析显示，11.5%的直肠癌存在肺转移，而只有3.5%的结肠癌有肺转移。

　　1238例转移性结肠癌和441例转移性直肠癌尸检研究显示，二者肝转移的频度没有区别，但结肠癌中的肠型腺癌和粘液型腺癌腹腔内转移频度更高，而腹腔外转移则更多发生于直肠癌。

　　有研究报告直肠腺癌相对于结肠腺癌只增加肺转移风险，KRAS在原发肿瘤和肺转移灶中不一致性达32.4%，而原发肿瘤和其它位置转移灶KRAS不一致性仅12.3%。还有研究显示原发CRCs和肝转移灶间KRAS一致性高达95%，说明原发肿瘤、肝脏转移灶中KRAS突变与肝外转移中的KRAS突变不同，原发肿瘤和肺转移灶间KRAS突变的不同更常见于直肠癌。

　　分期、原发肿瘤的新辅助治疗和手术治疗

　　当内镜检查并经病理证实存在肿瘤时，原发于直肠和结肠的肿瘤在分期和治疗上存在显著差别。直肠位于狭窄的盆腔，由大量重要的结构包绕，如大血管、神经、膀胱、内生殖器官和骶骨，所以直肠癌的局部治疗更具有侵袭性。新辅助短程放疗或放化疗后行全直肠系膜切除（TME）是现在治疗局部进展期直肠癌的标准方案，5年局部复发率<10%。

　　直肠癌的新辅助治疗和手术治疗的选择要根据局部复发风险来确定，需准确术前评估T、N状态和手术环周切缘（CRM）。不同于结肠肿瘤，术前直肠内超声（EUS）和MRI对直肠肿瘤分期诊断非常关键。EUS能鉴别只侵犯至粘膜下层（T1）的表浅肿瘤，这类肿瘤可以经肛门内镜显微手术（TEM）治疗，EUS还能鉴别肿瘤是否侵犯至固有肌层。

　　有meta分析显示，MRI评估肿瘤穿透直肠壁深度的敏感性达94%，并且能清楚显示周边盆腔软组织结构，所以MRI是标准的术前评估非表浅型直肠肿瘤的手段，例如局限于肠壁的大肿瘤（T2）、肿瘤穿透肌层（T3）、肿瘤穿透脏层腹膜（T4a）及肿瘤侵犯邻近器官（T4b）。

　　有研究已明确了术前MRI预测CRM和淋巴结状态的准确程度。MERCURY试验中374例直肠癌患者通过行MRI检查来预估组织病理学的CRM，结果显示MRI图像上如果原发肿瘤距直肠系膜筋膜>1mm，则CRM肿瘤侵犯的风险很低，所以MRI用于术前检查以明确直肠肿瘤边缘和直肠系膜筋膜间的关系，是治愈性TME是否可执行的解剖基础。

　　同结肠癌相比，直肠癌术前淋巴结状态对是否选择新辅助治疗的影响更大。有meta分析显示在盆腔MRI图像上按照淋巴结大小进行直肠癌N分期的准确度为57–85%，为中等敏感性，这是因为MRI常忽略了那些<5mm的淋巴结转移，而直肠癌大部分发生转移的淋巴结都小于5mm。

　　对42例接受了TME的直肠癌患者进行研究，采用淋巴结边界不规则或信号异质性来定义MRI图像上淋巴结转移，较单纯采用淋巴结大小定义淋巴结转移的敏感性和特异性更高。在临床工作中就采用上述形态学标准定义淋巴结转移：MRI上淋巴结是圆形的且直径≥5mm或是存在异质性信号和/不规则的边界。

　　转移性结肠癌常常因某些原因而行姑息性结肠切除术，然而由于直肠癌术后并发症风险高，TME通常仅作为治愈性手段来实行。因为直肠癌肺转移风险更高，为了准确分期，在实行治愈性TME手术前要明确有无肺转移、肝转移，几大指南都推荐首选腹部CT和肺CT进行术前检查。

　　辅助化疗

　　淋巴结阳性（III期）结肠癌，全身辅助性化疗能改善生存，术后8周内开始化疗，5-FU、亚叶酸、奥沙利铂（FOLFOX）或卡培他滨、奥沙利铂（CAPOX）方案每三周一次，共24周，总生存获益达5–25%。

　　最近一项回顾性研究显示II-III期MSI结肠癌患者，FOLFOX同单纯手术相比能改善无复发生存，而单药5-FU治疗没有生存获益。所以荷兰国家结肠癌指南推荐MSI、II-III期结肠癌患者当对奥沙利铂治疗有禁忌时，不必接受辅助性5-FU单药治疗。此外MSI状态不用来决定III期结肠癌患者的治疗，III期患者应接受标准的含奥沙利铂的方案治疗。

　　直肠癌患者接受了新辅助放疗或放化疗后是否还要接受辅助性化疗仍有争议。因为在接受了新辅助治疗和复杂的TME手术治疗后，患者的恢复期延长，辅助性化疗前的休息期大约要持续20周。而且新辅助放化疗和TME手术后，辅助化疗的剂量通常需要降低。

　　对EORTC22921试验长期随访发现T3或T4（包括淋巴结阳性者）直肠肿瘤新辅助放疗或放化疗后，辅助性团注5-FU/亚叶酸无生存获益，10年无病生存在辅助治疗组和监测组分别为47.0%和43.7%，总生存分别为51.8%和48.4%。研究中共有506例患者拟接受辅助化疗，57%的患者没有完成预期4个周期化疗，27%的患者根本就未能进行化疗。

　　在另一项随机试验中，635例T3-T4直肠癌患者先接受了含5-FU的新辅助放化疗，然后再接受团注5-FU/亚叶酸治疗或是观察，10年总生存率二组没有差别，分别为63.4%和63.0%。PROCTOR/SCRIPT研究也显示5-FU/亚叶酸或卡培他滨辅助治疗对II-III期、接受了新辅助放（化）疗的直肠癌患者没有长期生存获益。

　　一项II期随机试验发现术后病理为II-III期直肠癌患者，在接受了术前含氟脲嘧啶的放化疗后，如果接受辅助性奥沙利铂/5-FU/亚叶酸治疗，相较于5-FU/亚叶酸治疗，能改善3年无病生存。说明患者可能会受益于含奥沙利铂的辅助化疗，需要进一步证实长期生存结果是否获益。

　　由于临床试验存在各种局限性，结果也不尽相同，ESMO和NCCN目前仍推荐直肠癌进行辅助性治疗，但荷兰指南则不再推荐直肠癌进行术后辅助治疗。

　　转移性疾病的全身治疗

　　对于转移性直肠癌和结肠癌，采用全身化疗或采用EGFR抑制剂和抗血管生成药物治疗没有区别。但有些问题值得进一步探讨：是否直肠癌具有不同的转移模式，直肠癌药物靶点是否与结肠癌相同，放疗后发生转移的直肠肿瘤对全身治疗的敏感性是否和结肠癌一致。

　　对399例化疗耐药的转移性CRC患者进行回顾性分析，比较西妥昔单抗单药治疗与最佳支持治疗，结果表明KRAS野生型的原发肿瘤位置的不同影响西妥昔单抗的有效性，远端肿瘤的无进展生存5.4个月，而近端肿瘤为1.9个月。

　　另有一项前瞻性和一项回顾性研究也得出了类似结果，中位无进展生存和总生存都是远端KRAS野生型结肠癌优于近端结肠癌。研究还显示KRAS或BRAF突变的转移性CRCs的总生存和无进展生存不因位置不同而存在差别。

　　远端结肠、直肠肿瘤的HER家族成员的扩增频度高于近端结肠肿瘤、表皮调节素过度表达、EGFR信号更强，这些可能解释了上述治疗结果的差别。

　　是否II-III期CRC中的HER扩增促进转移性疾病的发生，这可以通过评估同时性原发肿瘤和内脏转移肿瘤来明确。对于RAS野生型、原发肿瘤位于远端结肠或直肠的转移性CRC患者，是否可以直接首选EGFR抑制剂治疗，则需要重新分析CRYSTAL、PRIME和FIRE3等试验来明确。

　　结直肠癌微环境中的药物靶点

　　持续的血管生成是肿瘤微环境的关键特征，驱动癌症生长和转移。VEGFA是主要的血管生成调节因子，它与内皮细胞上的VEGFR2结合。贝伐单抗是人源化单抗，用于对抗VEGFRA。回顾性研究显示原发肿瘤位于乙状结肠和直肠的患者明显获益于贝伐单抗治疗，但也有回顾性研究认为贝伐单抗的作用与原发肿瘤位置无关。

　　有研究报告接受含贝伐单抗治疗的结肠癌和直肠癌患者，生存时间存在差别。贝伐单抗联合5-FU、依立替康治疗转移性直肠癌和结肠癌，OS分别为24.2和19.5个月；AVEX试验中贝伐单抗联合卡培他滨治疗转移性CRC，直肠癌中位PFS优于结肠癌；BRiTE试验中转移性直肠癌的OS优于结肠癌，分别为29.2和21.9个月。总之结果仍处于假说阶段，需要进一步证实。

　　客观存在的事实是原发直肠肿瘤经常会接受放射治疗，而结肠肿瘤则不会，这可能导致肿瘤微环境的不同。例如化学因子受体4（CXCR4）和其配体CXCL12常表达于癌症细胞和微环境细胞上，形成了癌症细胞和微环境间重要的交流网络。配体与受体结合后活化下游信号，促进癌细胞转移或迁移，保护癌细胞免受基因毒压力，如化疗。

　　低氧诱导的癌症治疗如放疗能增加肿瘤表达CXCR4和CXCL12。而且有分析显示盆腔放疗后行贝伐单抗、卡培他滨、奥沙利抗的全身化疗能上调癌细胞CXCL12表达。这表明损毁癌细胞与其微环境间的相互作用可能是今后直肠癌治疗研究的重点。

　　采用CXCR4抑制剂CTCE-9908和CXCR4肽段拮抗剂LY2510924进行的I期临床试验显示，这些药物耐受良好。需要更多研究证实CXCR4/CXCL12在直肠癌中的作用，是否抑制CXCR4/CXCL12能增加传统治疗的有效性。

　　总结及对临床实践的指导作用

　　在进行了新辅助放疗或放化疗后，直肠癌的特征就不完全同于结肠癌。缺少明确证据表明术后辅助化疗在直肠癌中的作用，这可能是由于辅助治疗因新辅助放化疗和手术恢复造成化疗过度延迟所致，这种延迟可以通过新辅助全身化疗来弥补，目前RAPIDO研究正在进行验证。

　　RAPIDO研究中未发生转移的、高风险局部或全身治疗失败的直肠癌患者随机接受含卡培他滨的长程放化疗，并于6-8周时接受TME治疗，或是接受短程放疗后再行6个周期术前CAPOX化疗，并于末次化疗后2-4周时接受TME治疗。研究依据的假说是短程放疗和全身新辅助化疗能增加无病生存和总生存，而且不降低对原发肿瘤的控制程度。

　　直肠肿瘤侵犯直肠系膜筋膜的程度和淋巴结是否转移对直肠癌特别重要，是进行新辅助治疗时选择治疗方案的二个主要选择标准。高分辨T2加权盆腔MRI是术前评估直肠系膜筋膜受累的可靠工具。但采用形态学方法评估淋巴结是否转移则比较困难，功能性MRI，如弥散或灌注MRI可能会改善直肠癌分期，但需要进一步研究。

　　对直肠癌患者来说，进行TME手术前除外远处转移是必要的。直肠癌更易发生单纯肺转移，所以应采用肺CT进行评估。

　　目前不清楚是否可以根据结肠癌还是直肠癌这种解剖位置的不同来选择不同的靶向治疗，已知的包括KRAS、PIK3CA和FBXW7在内的CRC基因突变模式，在结肠癌和直肠癌间没有显著差别。然而近端和远端结肠癌的分子特征差别显著，直肠癌的内在生物学特性和相关药物靶点可能与远端结肠癌更相似。

　　近端结肠癌和远端结肠、直肠癌的差别包括BRAF突变状态、EGFR途径活化，这导致靶向EGFR和BRAF突变的药物选择可能不同。MSI-H的肿瘤主要起源于近端结肠，对免疫治疗可能更敏感。

　　BRAF突变和粘液性腺癌可以导致转移性CRC对标准化疗耐药，这与原发肿瘤是否起源于近端结肠无关，可能与更高表达ERCC1mRNA有关。在今后的临床试验中，可以根据近端结肠、远端结肠和直肠对患者进行分层，检测化疗或靶向治疗的作用，这种分层可以直接根据肿瘤位置进行分子水平的比较。

　　无论是结肠癌还是直肠癌，都存在原发肿瘤和转移灶间突变状态的差别。例如原发肿瘤和肺转移灶间存在较高的KRAS突变差别，直肠癌可能更明显，因为直肠癌肺转移发生率高于结肠癌，在实际工作中要优先检查肺转移灶KRAS，因为抗EGFR治疗只适用于没有KRAS突变的患者。还有研究显示PIK3CA和FBXW7在原发肿瘤和转移组织中也存在不同，化疗会加大这种差别。

　　总之，CRC并不是一种单一的疾病，进一步亚型研究将有助于确定辅助治疗或是转移性治疗时的最优化的治疗方案。