止吐药回顾：化疗所致恶心呕吐治疗现状

　　AnnalsofOncology近期发表了一篇综述，介绍了关于化疗所致恶心呕吐（CINV）的用药。医脉通对止吐药部分进行了编译。

　　新药NK1RAs：治疗方案的进步？

　　NK1受体拮抗剂（NK1RA）类药物的问世[口服制剂阿瑞吡坦（2003年）和静脉制剂福沙吡坦（2008）]是自20世纪90年代后期5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3RA）类药物面世以来预防止吐疗效最显著的药物。现在对于接受高致吐化疗（HEC）和基于蒽环类药物-环磷酰胺（AC）化疗的患者，推荐NK1RA药物与5-HT3RA及地塞米松（DEX）联合使用。令人振奋的是，新加入止吐治疗的两种NK1RA药物，各自表现出一定的差异化特性。

　　NEPA

　　NEPA是第一个复合型止吐药物，包含了一种新的高选择性NK1RA类药物（奈妥吡坦）和一种5-HT3RA类药物（帕洛诺司琼）。基于关键性的3项共约2500名接受各种HEC和MECs治疗患者的试验结果，NEPA最近获得了美国FDA批准[并正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查][1-3]。临床方案为，化疗前给予单次口服剂量NEPA，并联用口服DEX（AC/MECd1，HECd1-4）。无论是基于顺铂的HEC或AC化疗，在延迟期（25-120h）及随后的5天内（0-120h）所有关键疗效终点上，与帕洛诺司联合DEX相比，NEPA联合DEX方案均显示出明显的优势（见表1）。AC治疗研究显示接受NEPA治疗的患者，其日常功能受恶心和呕吐的影响小于接受帕诺斯琼的患者。[4]

　　2项共包括1000多名患者4400多个化疗周期的试验，证实了该药在多个化疗周期中的持久疗效（表1）[3，5，6]。NEPA不仅证实了NK1RA类药物和5-HT3RA类药物组合是安全的，而且证实了接受细胞毒性化疗的多种癌症患者使用NEPA的安全性[7]。最常见的治疗相关的不良事件为头痛、乏力、疲劳和消化不良。值得庆幸的是，心脏不良事件和心电图（ECG）/QTc方面的数据未显示出心脏副作用[8，9]。

　　因为奈妥吡坦是细胞色素P4503A4（CYP3A4）的中度抑制剂，当NEPA与口服DEX联合时DEX应减量[10]。在NEPA试验中DEX的剂量是12mgp.o.d1（AC）；12mgp.o.d18mgd2-4（HEC）[1-3]，与阿瑞匹坦的推荐剂量相同。NEPA的持久疗效减少了DEX的使用剂量和频率，在AC和MEC中DEX只需1天。如果注册试验结果能在实际临床中重复成功，那么NEPA复方制剂有望成为止吐药的一大进展，特别是它简化了现有的预防止吐实践指南。

　　罗拉吡坦

　　罗拉吡坦是一种新型高选择性口服NK1RA抑制剂，其血浆半衰期长达180h。该药已经完成了3项Ⅲ期临床试验，总涉及患者数约2500例，目前正在接受FDA审核。其中一项试验对象为接受各种MEC治疗方案（含AC）的患者，另外两项试验对象为接受基于顺铂的HEC化疗的患者。在所有的试验中，试验组为罗拉吡坦+静脉/口服的格拉司琼+口服DEX，对照组为静脉/口服的格拉司琼+口服DEX。试验方法：化疗前予以单次剂量的罗拉吡坦，随后予以格拉司琼（d1-3MEC，d1HEC）和地塞米松（d1MEC，d1-4HEC）。

　　在3项研究中，与格拉司琼方案相比，罗拉吡坦方案在延迟期呕吐完全控制率（CR）上均有显著优势。罗拉吡坦方案在附加功效的评估上优势更加显著（表2）[11，12]。

　　3项试验均包括了多个化疗周期；然而这方面数据尚未公布。另一未公布的热点数据是在MEC研究中接受AC方案（？50％）和非AC方案的亚组分析研究。

　　与NEPA相同，罗拉吡坦耐受性良好，其与止吐类药物和化疗药物联用的安全性与预期相一致。与阿瑞吡坦和NEPA不同的是，罗拉吡坦并不能诱导或抑制CYP3A4[13]。因此，当与罗拉吡坦联用时，无需调整通过CYP3A4（包括DEX）代谢的药物剂量。这可能使部分患者获益，因为能够很好地避免药物相互作用。

　　奥氮平

　　奥氮平是一种非典型抗精神病药，因其作用于多个不同的受体，包括多巴胺能受体（D1、D2、D3、D4），5-羟色胺受体（5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6），肾上腺素能受体（α1），组胺受体（H1）和胆碱能受体（M1、M2、M3、M4），而伴有值得关注的止吐作用[14]。

　　用于CINV的一线预防。一项针对接受HEC或MEC患者的Ⅲ期临床试验显示，奥氮平/5-HT3RA/DEX方案在延迟期呕吐CR和总体呕吐CR上较5-HT3RA/DEX方案更有优势[15]。然而，试验所用的5-HT3RA类药物为阿扎司琼，据报道其止吐效果劣于昂丹司琼[16]。另一项III期临床试验比较了奥氮平方案与阿瑞吡坦方案。试验中，共有241例接受基于顺铂或AC化疗的患者，分别接受了奥氮平/阿瑞吡坦+帕诺斯琼和DEX的方案[17]。对于呕吐CR，奥氮平方案（急性期97％，延迟/总体77％）优于阿瑞吡坦（急性期87％，延迟/总体73％）。遗憾的是，这是一项非盲研究，有可能干扰主观研究终点的判定，如恶心。

　　用于爆发性CINV。一项关于爆发性CINV共276例患者的Ⅲ期试验中，患者在预防止吐（福沙吡坦/帕诺斯琼/DEXd1，DEXd2-4）失败后随机给予奥氮平10mgp.o.3×/天，连续3天或MCP10mgp.o.3×/天，连续3天的治疗。患者均接受基于顺铂或AC的化疗。奥氮平组在0-72h内无呕吐和恶心的几率为70％和68%，而MCP组为31％和23％[18]。这些数据支持奥氮平能有效地缓解爆发性CINV。

　　奥氮平相关的常见副作用大多较轻且能耐受，包括嗜睡、体位性低血压、便秘、头晕、乏力、消化不良及最常见的烦躁不安[19，20]。令人惊讶的是，在Ⅲ期临床试验中未见3级或4毒副反应的报道[17，18，21]。

　　尽管NCCN发布的指南推荐在HEC/MEC中使用奥氮平/帕诺斯琼/DEX交替使用作为预防CINV的方案，但是MASCC/ESMO和ASCO指南并不推荐此方案[22]。综合考虑总风险/收益比及现有的证据、研究设计缺陷，将奥氮平作为标准止吐预防用药似乎为时过早。其有待于进一步严格执行的双盲研究。值得一提的是，用于CINV的奥氮平是“无标签”的（非适应症用药）。奥氮平目前仅作为“抗精神病”药物，并具有一系列潜在的副作用，因此，奥氮平在CINV中的使用可能比较复杂。在部分国家，奥氮平必须由心理医生开具处方或者在第一次使用前进行咨询[23]。