索拉非尼辅助治疗肝细胞癌无RFS和OS获益

　　最新一期的LancetOncol.发表了多国家参与的随机Ⅲ期临床试验STORM试验的结果。结果显示对于已接受切除术和消融术的肝细胞癌患者，索拉非尼辅助治疗并不能带来RFS和OS获益。同时，由于患者存在不同程度的肝损伤，索拉非尼辅助治疗表现出高发生率的毒性反应和不耐受情况。对此，杂志发表了述评。医脉通编译报道。

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　　JordiBruix和同事近期在LancetOncol.杂志上发表了STORM研究的结果1。该研究是一项多国家参与的随机Ⅲ期临床试验，研究在已接受根治性切除或消融术的高复发风险肝细胞癌患者群中，索拉非尼vs.安慰剂辅助治疗的效果。STORM研究中，共1114位患者随机接受了每日2次400mg索拉非尼或相应剂量安慰剂共4年的辅助治疗。研究人员指出，在主要终点中心评价的无复发生存（RFS）方面组间无显著差异：索拉非尼组中位RFS为33.4个月，安慰剂组中位RFS为33.8个月（HR0.940，95%CI0.780-1.134；单侧P=0.26）。同样，在总生存（OS）方面组间也无显著差异。因此，研究人员的结论是，索拉非尼辅助治疗不能延长肝细胞癌切除术或消融术后患者的RFS。

　　STORM试验又增加了一种抗血管生成药物辅助治疗方案阴性结果的癌种，在这之前，贝伐珠单抗辅助治疗乳腺癌、结肠癌和肺癌2-4以及舒尼替尼和索拉非尼辅助治疗肾细胞癌5方面均为阴性结果。总的来讲，这些阴性试验强调了研究辅助治疗时，开发临床前机制模型的重要性，以及肿瘤学中反复发生的教训：一个药物对已确定或已进展的肿瘤具有活性，并不代表使用它进行辅助治疗一定会对微小转移的肿瘤具有疗效6。

　　肝细胞癌的高生物学异质性使治疗变得更加困难。具有特定的临床或生物学亚型的患者或许更有可能对索拉非尼有应答，单纯对非选择性群体进行辅助治疗很可能混淆了本有可能有效的亚型。然而，在没有确定的预测性的生物标志物可以确定对索拉非尼有应答的情况下，是无法确定索拉非尼辅助治疗可能有效的人群的。

　　STORM试验的结果特别具有现实意义，因为索拉非尼作为辅助治疗联用经动脉化疗栓塞、经动脉放疗栓塞或肝移植的研究还在进行中。切除术或消融术后应用索拉非尼无RFS改善与经动脉化疗栓塞后辅助索拉非尼治疗无生存获益的研究结果7，8是一致的。STORM试验的数据强调了当与以肝为靶细胞的治疗方案联用或作为该治疗方案的辅助治疗时，索拉非尼的用法尚需研究，使用索拉非尼应有临床试验结果的支持或者确定存在残存或复发的肿瘤组织。目前我们期待着正在进行的ECOG1208（NCT01004978）和TACE-2（NCT01324076）试验的结果，以明确在中期肝细胞癌群体中，索拉非尼作为经动脉化疗栓塞的辅助治疗的作用。

　　尽管STORM试验得到了阴性结果，但它为适用切除术或消融术的Child-PughA级患者使用索拉非尼提供了重要的剂量和耐受性数据。在晚期肝癌接受一线索拉非尼治疗时，剂量改变或停药的现象反复出现，但其实归因于药物毒性的现象其实有可能归因于肝细胞癌的进展和肝硬化，因为研究9，10显示服用安慰剂也会出现大量毒性反应。STORM试验则给出了在标签剂量400mg每天2次的情况下索拉非尼辅助治疗肝细胞癌时，药物相关耐受性和毒性反应的明确证据。试验中索拉非尼组中位治疗时间仅12.5个月，安慰剂则组为22.2个月；索拉非尼组24%的患者由于毒性反应停药，而安慰剂组仅有7%；索拉非尼组90%的患者要求调整剂量，安慰剂组不到40%，因此平均日剂量索拉非尼远低于安慰剂（577.7mgvs.777.9mg）。

　　两组间剂量调整和停药患者数的差异是对肝细胞癌患者接受索拉非尼的最适首药剂量的质疑，因为绝大多数的这类患者均有不同程度的肝功能损伤。在ASSURE研究——一项随机Ⅲ期研究索拉非尼辅助治疗已切除的高复发风险的肾细胞癌患者的研究中，研究人员同样指出了由于不耐受而导致剂量调整和停药的情况有26%的高发生率，因此他们进行了研究中的方法调整，将首药剂量降低为400mg每天1次，如果患者耐受，再逐步提高剂量5。通过这样的调整，停药比例降低至14%。CALGB60301研究显示，肝功能或肾功能损伤会显著影响索拉非尼的耐受性，提示亚临床的器官损伤可能导致了在STORM试验和ASSURE试验中观察到的大量的毒性反应和不耐受。这支持了较低首药浓度然后依照个体情况逐步增加剂量的方案，每天1次400mg索拉非尼也显示出了药效学活性，药代动力学分析也显示出在患者间和患者自身存在高度的变化11，12。

　　总而言之，STORM试验提醒人们，索拉非尼作为肝细胞癌患者接受了以肝脏为靶向器官的治疗之后的辅助治疗，依旧没有显示明确的作用。在STORM试验中，索拉非尼使用的首药剂量会导致不耐受，我们应当重新评估不同疾病期索拉非尼的首药剂量，以避免在将来的临床试验和患者身上再发生这类减药或停药的情况。