转移性黑色素瘤的免疫治疗进展趋向成熟。Ⅲ期试验数据支持ipilimumab和nivolumab的一线联合应用。对有效的抗肿瘤免疫应答背后机制的理解,对于未来的进展至关重要。2015年发表的几项研究加深了我们对于免疫系统与恶性肿瘤之间复杂关系的认识。NatRevClinOncol于2016年1月20日在线发表了一篇综述文章,回顾了2015年黑色素瘤的治疗进展,特别是免疫治疗取得的成果。今天我们先来看下CTLA?4抑制剂和PD?1抑制剂联合应用的研究进展及相关的毒性反应。
关键进展
CTLA?4抑制剂和PD?1抑制剂联合用于治疗转移性黑色素瘤患者,相比于单用其中任一种药物,缓解率和无进展生存期(PFS)都提高了,因此该联合治疗方案被FDA批准做为一线治疗。
免疫检查点抑制剂引起的毒性反应可能很严重,CTLA?4抑制剂和PD?1抑制剂联用引起55%的患者出现3–4级治疗相关的不良反应。
黑色素瘤的基线炎症状态,可以预测患者对免疫检查点抑制剂的应答反应,肿瘤逃避T细胞的一个机制,看上去是通过β?连环蛋白信号通路进行的。
在黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)中,肿瘤的突变负荷与免疫检查点抑制剂的缓解有关。
免疫疗法用于治疗癌症已有数十年了,但成功率还不稳定。但是,在过去的5年,免疫检查点抑制使晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌病人的总体生存率提高了。抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抗体ipilimumab是第一个针对免疫检查点抑制的药物,于2011年获批。依据是一项III期临床试验的结果,在该研究中20%的黑色素瘤病人实现了长期生存。两个针对程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的抗体nivolumab和pembrolizumab,其缓解率为28%-40%,使许多患者得到持久的疗效。
CTLA-4和PD-1通过不同的机制抑制抗肿瘤免疫应答;2015年的临床试验证明,联合治疗能够提高转移性黑色素瘤病人的缓解率,验证了临床前研究关于免疫检查点抑制剂联用具有协同效应的结论。一项比较ipilimumab治疗、nivolumab治疗以及两者联用效果的III期临床试验也证明了两种免疫治疗联用的协同效应。两者联用时,产生的缓解率为57.6%,相比之下nivolumab单药治疗的缓解率为43.7%,ipilimumab单药治疗为19%。此外,两者联用组的中位无进展生存期(PFS)为11.5个月,相比之下nivolumab单药治疗组为6.9个月,ipilimumab单药治疗组为2.9个月。但是,我们必须等到成熟的生存资料数据出来,才能证明这两个药物联合治疗黑色素瘤的全部潜力。
Ipilimumab和nivolumab联用的最大局限性就是其严重的不良反应:55%的病人经历3-4级的毒性反应,而且36.4%的病人因为毒性反应而终止治疗。使用单药治疗的病人,观察到的治疗相关的3-4级毒性反应的发生率大大减少:nivolumab单药治疗组为16.3%,ipilimumab单药治疗组为27.3%。在这些治疗中观察到的毒性反应引起了病人的选择问题,而且我们需要去鉴别出那些最有可能从联合治疗及免疫治疗中获益的病人。此外,理解免疫治疗相关的预测性生物标志物,将有助于选择最佳的药物联合方案以提高疗效和克服耐药。
在联合方案试验中,根据肿瘤样本中PD-1配体(PD-L1)的表达情况分析病人的应答反应。在肿瘤PD-L1表达阳性(根据免疫组化评估)的病人中,两药联用组的缓解率为72.1%,nivolumab单药治疗组的缓解率为57.5%,ipilimumab单药治疗组的缓解率为21.3%;两药联用组和nivolumab单药治疗组的中位无进展生存期(PFS)都是14.0个月,相比之下ipilimumab单药治疗组为3.9个月。在肿瘤PD-L1表达阴性的病人中,两药联用组的缓解率为54.8%,nivolumab单药治疗组的缓解率为41.3%,ipilimumab单药治疗组的缓解率为17.8%;中位无进展生存期(PFS)分别为11.2个月、5.3个月、2.8个月。PD-L1作为预测治疗受益的生物标志物是十分有临床应用前景的,但是还需要进一步的评估、精练以及对病人进行分层。