奥沙利铂+FU辅助治疗Ⅲ期MSI结肠癌存在获益

　　目前关于微卫星不稳定的结直肠癌患者接受辅助治疗能否获益尚存争议。近期一项发表在JNCI上的多中心回顾性研究AGEO研究显示，对于Ⅲ期接受了根治性切除术的DNA错配修复缺失（dMMR）的结肠癌患者，奥沙利铂+氟尿嘧啶的辅助化疗存在获益，而单药氟尿嘧啶方案无获益。且亚组分析显示Lynch综合征患者接受两种方案均无获益，而散发性dMMR患者有获益。

　　在世界范围内，结直肠癌是第三大常见疾病，每年会造成超过60万人的死亡。结直肠癌发布机制主要有三种：染色体不稳定、微卫星不稳定（MSI）、CpG岛甲基化表型。其中MSI主要是由于DNA错配修复缺失（dMMR）导致的，全部结直肠癌患者中，MSI的比例大约为15%。

　　目前关于MSI患者接受辅助治疗能否获益尚存争议。NCCN认为对于微卫星高度不稳定（MSI-H）或dMMR的患者，单药氟尿嘧啶辅助化疗无获益，但2013年ASCO年会报告的一篇报道显示，MSI对奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案辅助化疗无预测意义，提示MSI或MMR的预测作用仍暂时局限于氟尿嘧啶单药的辅助化疗。

　　近期在JNCI上发表了一篇大型多中心回顾性分析AGEO研究，考察了奥沙利铂联用5FU辅助治疗dMMR结肠癌（CC）患者的疗效。该研究纳入了11个法国医疗中心中，2000-2011年接受了根治性切除术的433位Ⅱ期或Ⅲ期dMMRCC患者。患者中位年龄73.1岁（范围20.2-101.1岁），56.8%（n=246）为Ⅱ期CC，43.2%（n=187）为Ⅲ期CC。dMMR的确定方法143位采用的是单用MMR免疫组化法，118为单用MSIPCR检测法，172位同时接受了两种检测。总体来讲，有49例确认的Lynch综合征和76例疑似Lynch综合征患者。149例Ⅱ期患者被认为有高复发风险。

　　研究的主要终点为辅助化疗与总体无疾病生存（DFS）的相关性。次要终点包括肿瘤分期及dMMR机制对辅助化疗和DFS的影响。

　　全体患者中辅助治疗的结果

　　总体来讲，39.3%（n=170）患者接受了辅助化疗，其中119例接受了奥沙利铂为主的化疗，51例接受了氟尿嘧啶单药化疗。接受辅助化疗的患者，Ⅱ期为16.7%（41/246），Ⅲ期为69.0%（129/187）。中位随访时间为47.0个月。

　　Ⅱ期患者疾病复发率为5.7%（14/246），其中1例接受辅助化疗患者，13例未接受辅助化疗患者；Ⅲ期患者疾病复发率为20.9%（39/187），其中9例接受辅助化疗患者，30例未接受辅助化疗患者。3年DFS和OS率分别为76.2%（95%CI71.0-80.5）和85.3%（95%CI81.0-88.7）。

　　3年DFS方面，仅手术组为75.2%（95%CI68.1-80.9），氟尿嘧啶单药组为66.4%（95%CI51.0-78.0），奥沙利铂+氟尿嘧啶组为84.2%（95%CI75.3-90.1）。多因素分析显示，与仅手术组相比，奥沙利铂+氟尿嘧啶组有显著更长的DFS（HR=0.35，95%CI0.19-0.65，P<0.001）。氟尿嘧啶单药组无获益。在对预后因子进行校正后，奥沙利铂+氟尿嘧啶组比仅手术组有更长的OS（HR=0.17，95%CI0.07-0.44，P<0.001）。

　　生存方面的亚组分析

　　根据肿瘤分期和辅助治疗方案进行的亚组分析中，Ⅲ期患者接受奥沙利铂+氟尿嘧啶（n=89）比单用手术（n=58）组DFS更长（HR=0.41，95%CI0.19-0.87，P=0.02），而与单用手术组相比，氟尿嘧啶单药（n=40）并不与更长的DFS存在相关性（HR=0.66，95%CI0.29-1.50，P=0.32）。

　　Ⅱ期患者中，辅助化疗主要给予的是高风险患者。在全部246位Ⅱ期患者中，41位接受了辅助化疗，包括33例存在高复发风险因素的患者。在高风险Ⅱ期患者中（n=149），多因素分析显示，与单用手术（n=116）相比，奥沙利铂+氟尿嘧啶方案（n=24）有延长DFS的趋势（HR=0.13，95%CI0.02-1.05，P=0.06），单药氟尿嘧啶方案（n=9）与更长的DFS无相关（HR=0.85，95%CI0.19-3.88，P=0.83）。依照T分期进行的特定分析显示，Ⅱ期患者中，T4期患者3年DFS率为64.6%（95%CI0.46-0.78），T1-3期患者3年DFS率为86.0%（95%CI0.79-0.91）。

　　依据dMMR亚型和辅助治疗方案进行的亚组分析

　　在Lynch综合征亚组中（n=125），与单用手术组（n=57）相比，氟尿嘧啶单药组（n=20，HR=2.14，95%CI0.73-6.33，P=0.17）及奥沙利铂+氟尿嘧啶组（n=48，HR=0.60，95%CI0.20-1.81，P=0.36）均未达到统计学显著。

　　在散发性dMMR亚组中（n=274），与单用手术组（n=189）相比，奥沙利铂+氟尿嘧啶组（n=59，HR=0.45，95%CI0.23-0.89，P=0.02）在DFS方面的改善达到了统计学显著，而氟尿嘧啶单药组（n=26，HR=0.60，95%CI0.24-1.52，P=0.28）未达统计学显著。

　　其中Ⅲ期患者中，仅散发性dMMRCC患者（n=117）接受奥沙利铂+氟尿嘧啶（n=47）比单用手术（n=50）有显著的DFS获益（HR=0.43，95%CI0.21-0.93，P=0.03）。在Lynch综合征患者中，奥沙利铂+氟尿嘧啶方案和氟尿嘧啶单用方案均无显著获益。

　　研究人员表示，这是第一项在Ⅱ/Ⅲ期dMMRCC患者中比较辅助治疗（氟尿嘧啶加/不加奥沙利铂）与单用手术的疗效的研究。在这项大型研究中，Ⅲ期dMMRCC患者接受奥沙利铂+氟尿嘧啶方案存在显著的DFS改善。但由于该研究是一项回顾性研究，因此仍然存在不可避免的各治疗组数据不平衡及某些亚组样本量较小的局限性。

　　总而言之，奥沙利铂+氟尿嘧啶的辅助化疗方案能够显著改善Ⅲ期dMMRCC患者的DFS。对于此类患者，临床医生在进行治疗决策时或许可以考虑奥沙利铂+氟尿嘧啶的辅助化疗方案。研究人员总结道。