挖掘黑色素瘤治疗潜能：伊匹单抗搭配溶瘤病毒

　　近日一项研究显示（发表于JCO），Ipilimumab联合Talimogenelaherparepvec（T-VEC，一种溶瘤性免疫疗法）在未经治疗且不切除的晚期黑色素瘤患者中安全、有效。

　　主要研究者之一，美国范德堡大学医学院副教授IgorPuzanov博士表示，肿瘤免疫治疗已经成为转移性黑色素瘤的治疗方法之一，同时越来越多地应用到其他癌症治疗领域。肿瘤对免疫治疗产生反应的主要表现就是肿瘤微环境内的淋巴细胞占据主导。所以迄今为止，免疫抗肿瘤治疗最有希望的设计都集中于促进肿瘤内淋巴细胞的聚集，激活淋巴细胞功能和细胞毒作用，阻断T细胞抑制。

　　该研究将Ipilimumab和T-Vec相结合，评价联合疗法在Ⅲb或Ⅳ期黑色素瘤中的安全性和有效性。Ipilimumab是一类免疫检查点抑制剂，靶向细胞毒性T细胞相关抗原-4（CTLA-4）。T-Vec是一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的溶解，从而使肿瘤细胞破裂，并释放出肿瘤特异性抗原和GM-CSF。

　　研究共有美国5个医疗中心参与，招募19名患者（中位年龄61岁，58%为女性）。治疗方法为T-VEC肿瘤内注射（第一周106pfu/ml，第四周108pfu/ml，此后每两周治疗一次）+Ipilimumab（3mg/kg，每三周一次，从第六周开始）。

　　主要临床终点是剂量限制性毒性事件，次要终点是客观缓解率（ORR）和安全性。

　　主要结果

　　中位生存随访时间为20个月。T-VEC治疗中位持续时间为13.3w。

　　在包含所有患者的安全性评价中，未发现任何剂量限制性毒性事件或新的安全警示。治疗过程中T-VEC联合Ipilimumab剂量未减。虽然所有患者在治疗过程中都出现过至少一种不良事件（AE），但没有患者因此停止治疗。

　　常见的不良事件包括寒战（11）、发热（11）、乏力（9）、腹泻（8）、瘙痒（8）以及皮疹（8）。5例患者（26.3%）出现3级或以上AE。3例（15.8%）出现T-VEC相关AE，4例（21.1%）出现Ipilimumab相关AE。严重AE包括2例恶心，发热、乏力、腹泻、流感样疾病、脱水和呕吐各1例。

　　T-VEC+Ipilimumab治疗客观缓解率（ORR）达到50%。4例（22%）患者达到完全缓解，且缓解期延续时间长达一年；5例（28%）患者获得部分缓解（PR）；还有4例（22%）患者病情稳定（SD）。在达到临床缓解的患者中，除1例外均持续缓解6个月或以上，持续缓解率44%。

　　黑色素瘤病变中，是否接受T-VEC注射对比，有74%（26/36）的T-VEC注射病灶缩小一半或更多，31%（11）完全消退。没有T-VEC注射的肿瘤病灶中，病灶退缩一半或以上占52%（12/23），39%（9）病灶完全消退。

　　目前尚未达到中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）观察点。研究者预计第12个月和第18个月的PFS率均为50%，OS率分别为72%和67%。

　　研究者表示，一项在晚期黑色素瘤患者中比较T-VEC联合Ipilimumab和单用Ipilimumab疗效的Ⅱ期临床试验正在进行中。T-VEC与免疫检查点抑制剂的配合在黑色素瘤治疗中展现出新的潜力，尤其是对那些局部或远处转移，伴可注射但无法手术的内脏病变患者。