1973-2016肺癌治疗进展

　　“Karnofsky纪念奖”花落肺癌专家PaulA.Bunn。最新一期JCO杂志（2017年1月期）发表了Bunn博士在ASCO大会上所做的精彩报告：“ALungCancerJourney，1973to2016”。接下来请跟小咖一起踏上40年来抗击肺癌的旅程吧。

　　手术和放疗

　　手术已取得一些进展，如视频辅助胸腔镜手术，在不降低疗效的情况下，可以减少术后疼痛和缩短住院时长。肺段切除或楔形切除被用于治疗CT检测出的小结节，具有高治愈率。最近，机器人技术也取得进步，将会与标准的视频辅助胸腔镜手术进行对比。

　　大多数术后复发为远处转移，减少远处转移的辅助和新辅助化疗试验随之出现。辅助和新辅助治疗研究的Meta分析显示，辅助和新辅助治疗可带来生存获益，虽然较小，但具有统计学意义。近期的辅助治疗研究将厄洛替尼或贝伐珠单抗添加到标准化疗方案中（分别为序贯或同时）。然而，两个试验都得到了阴性结果，无论患者有无EGFR突变，厄洛替尼都没有改善患者的生存期。有趣的是，对照组的5年生存率超过了60%，而既往研究的对照组都不到50%。

　　术后放疗对早期疾病有不利影响，但对IIIA/N2期疾病有小的益处。新的放射技术改变了放疗的适应症。立体定向放射治疗（SBRT）被用于治疗小病变，因为手术和SBRT的结局类似，为早期患者在手术切除之外，提供了另一种选择。SBRT也用于肺部病变的姑息治疗和寡转移性疾病的实验性治疗。立体定向脑放疗被用于治疗脑转移，相比全脑放疗，可能会延长生存期，而且副作用要小得多。

　　化疗

　　细胞毒药物化疗是改善晚期小细胞肺癌（SCLC）患者生存的首选方案。很多化疗药物对SCLC都可产生高缓解率。研究表明依托泊苷和铂类药物的两药联合，相比三种药物的联合，疗效相当或更好，并且毒性更小，自20世纪80年代，两药联合方案成为标准。

　　对于局限期SCLC患者，同步放化疗要优于任一种单独方案。一天两次的加速放射治疗优于一天一次的放疗，且能缩短治疗周期。最近一项随机试验显示，一天一次的70Gy分割放疗，相比一天两次的45Gy分割放疗，疗效略差一些。同步放化疗或早期加入放疗，要优于序贯疗法。对于广泛期SCLC患者，近期研究发现了诱导化疗后反应良好者再行胸部放疗的益处，但是还需要更多随机试验来制定标准方案。

　　不论是局限期还是广泛期SCLC患者，诱导治疗后脑部预防性照射可以减少脑转移的发生，提高患者的生存率。全脑放疗剂量一般限制在25Gy，最大程度降低中枢神经系统的毒性。

　　对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，含铂两药化疗方案，相比安慰剂或单药化疗，可以延长患者生存期。有随机试验比较了不同的含铂两药方案的效果，没有发现差异。很多研究都发现，不同组织学类型的肺癌患者，化疗的效果无差异，直到有一项随机试验发现培美曲赛-顺铂和吉西他滨-顺铂在不同组织学类型患者中的疗效出现了差异。培美曲赛组对非鳞癌的疗效更优，而吉西他滨组对鳞癌的疗效更优。对体力状况评分为2或者老年患者，一些含铂两药方案是足够安全的。

　　抗体靶向治疗

　　最早的抗体靶向治疗药物是抗血管生成剂和抗表皮生长因子受体（EGFR）的抗体。靶向血管内皮生长因子（VEGF）的药物贝伐珠单抗和雷莫芦单抗，在研究中被分别用在一线或二线治疗中联合化疗，结果发现均能轻微延长患者的总生存期。

　　贝伐珠单抗只限于治疗非鳞癌，但有研究发现，当与一些含铂双药方案联用时，并不能延长生存期。尼达尼布，是靶向VEGF在内的多重酪氨酸激酶抑制剂（TKI），研究发现对于非鳞癌患者，在二线联合化疗时可以延长患者生存期。

　　对表皮生长因子和EGFR的认识，促进了抗EGFR受体药物的研发，例如西妥昔单抗和Necitumumab。当他们联合化疗时，可以延长生存期，降低死亡率，但是效果较小（HR约为0.84-0.87）。这些研究的对象都是非选择性的，如果使用生物标志物（如通过免疫组化得到蛋白表达结果，或通过荧光原位杂交得到基因拷贝数）筛选患者进行亚组分析，得到的HR为0.7。

　　另外一种改善化疗疗效的方案是使用抗体将化疗药物递送到肿瘤组织。尽管含铂两药方案治疗SCLC取得的进展很小，但最近关于靶向DLL3的抗体药物偶联物（rovalpituzumabtesirine）的研究表明，对于已经经历过多线化疗的SCLC患者，该药显示出高缓解率。

　　分子治疗

　　EGFR

　　EGFRTKI药物吉非替尼和厄洛替尼对一些患者有显著的效果。有四项随机试验在没有使用生物标志物的情况下，将这些药物加入到化疗中观察疗效，出现了阴性结果。之后有研究者报告了EGFR突变的问题，这些发现导致了一系列随机对照试验的产生，将化疗与某一个EGFRTKI药物进行对比（吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼）（下表）。

　　所有研究均发现相比化疗，EGFRTKI药物的客观缓解率（ORR）提高，无进展生存期（PFS）延长，毒性降低，生活质量改善。因为这些研究允许组间交叉，因此两组间在总生存期上差异非常小。在这些试验的基础上，一线使用TKI药物成为EGFR突变患者的标准治疗。

　　针对化疗的研究表明，患者出现疾病进展后应该停止化疗，因为化疗耐药进展非常快且有症状。而使用TKI药物的患者，进展通常较慢，而且患者可能会无症状。很多进展发生在某个单一区域，因此可以在继续TKI治疗的同时采取局部治疗。无症状进展继续使用TKI治疗，且对单一区域进展进行局部治疗，可以将中位PFS从10-11个月延长到14-19个月。

　　然而，这些TKI治疗是非治愈性的，所有患者最终都会进展。最常见的进展原因（约50-60%）是出现EGFRT790M的突变。针对T790M突变的第三代EGFRTKI药物因此产生，其中一个代表为奥希替尼，绝大多数T790M突变患者在使用厄洛替尼或吉非替尼治疗失败后，使用奥希替尼得到了缓解。奥希替尼对无T790M突变的进展患者的疗效不那么好。在考虑是否二线使用奥希替尼时，就需要知道患者是否有T790M突变。最初，是需要在患者疾病进展时重新进行活检。但是最近有研究表明，分子研究可以检测血浆的T790M突变。因此，当前的策略是检测血浆的T790M，如果阳性，就接受奥希替尼治疗。如果血浆检测阴性，可以对活检组织进行T790M检测。

　　一线使用奥希替尼的数据只限于一项队列研究，发现ORR为77%，中位PFS为19.3个月。一项III期随机试验比较了第一代TKI药物后再使用第三代TKI药物和一线直接用奥希替尼的疗效，目前已经完成入组，但是结果还未报告。其实，奥希替尼耐药也很普遍，而且通常是一个新的突变（C797S）造成的。近期，一种EGFRTKI药物EAI045联合西妥昔单抗的治疗方案，在动物模型中显示出对EGFR（L858R/T790M和L858R/T790M/C797S）突变肺癌良好的疗效。

　　也许，使用分子治疗的关键在于，能够知道大多数有突变的细胞是如何在使用抑制剂的情况下还可以存活。如果能够深入理解，可能会带来更合理的药物开发。使用血管生成抑制剂改变肿瘤微环境，可以降低癌细胞的存活率，一项小型试验发现，相比单独使用厄洛替尼，厄洛替尼的基础上加用贝伐珠单抗的PFS更长。

　　研究者们近期发现了更多靶向基因，例如Wnt/β-连环蛋白通路中的多个基因。针对该通路的抑制剂，例如porcupine和tankyrase抑制剂，可与EGFRTKI药物产生协同作用。研究者们还通过系列RNA测序分析对EGFRTKI治疗前后的细胞进行分析，提示上皮-间充质转变现象的存在。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可以阻止上皮-间充质转变以及耐药性细胞的出现。临床前研究显示，HDAC抑制剂和EGFRTKI药物间存在协同作用。一项II期试验对比恩替诺特+厄洛替尼和单独厄洛替尼治疗EGFR野生型和突变型肺癌患者的疗效，结果发现基线时E-钙粘蛋白高表达的患者，生存期更优。另外有几项I期试验也表明了EGFRTKI联合HDAC抑制剂的安全性。

　　ALK

　　另外一种常见的驱动基因为ALK基因。有研究发现，存在ALK融合突变的肺癌患者，使用ALK抑制剂克唑替尼，ORR超过50%。有随机试验对比了在一线或二线使用克唑替尼或标准化疗的疗效，显示克唑替尼带来更长的PFS。其他ALK抑制剂，还有色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib和Lorlatinib等。这些药物的研究起初都集中在克唑替尼治疗进展后，显示缓解率≥40%，中位PFS≥6个月。

　　在一线使用ALK抑制剂的数据还非常少。一项日本试验在一线使用了艾乐替尼，显示中位PFS为27.7个月，中位总生存期还未达到。一线治疗中对艾乐替尼和克唑替尼进行比较的研究已经完成，其中一个试验也来自日本，报告的ORR为88%，其他试验的结果尚未公布。

　　ROS1和MET

　　克唑替尼除了抑制ALK，还是ROS1和MET的有效抑制剂。克唑替尼用于ROS1融合突变患者的研究发现，ORR约为60%，中位PFS约为15个月。MET信号通路可以通过扩增或突变来激活，两种MET遗传改变都可以预测患者对METTKI药物的敏感性，缓解率可达到67%。

　　BRAF

　　BRAF突变发生在2%到4%的NSCLC患者中，而且绝大多数为V600E突变。BRAF抑制剂，例如达拉非尼和维罗非尼，单药治疗在约三分之一的V600EBRAF突变患者中有活性。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（如曲美替尼）治疗，ORR为63%，中位PFS为9.7个月。

　　HER2

　　HER2突变发生在约2%的NSCLC患者中，也可以通过扩增来激活。HER2TKI药物，例如达克替尼、阿法替尼和来那替尼，都没有产生高缓解率。来那替尼和西罗莫司的联合方案，相比任一单药治疗，可产生更高的缓解率。

　　RET

　　RET癌基因可通过几种其他基因的融合来激活，可发生在1%-2%的NSCLC患者中。RET抑制剂，例如卡博替尼和凡德他尼，单药治疗似乎可以在不到一半的RET融合突变患者中产生疗效。RET抑制剂联合依维莫司（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂），可产生更高的缓解率和更长的PFS。

　　其他

　　NTRK1基因激酶域的基因融合突变在3.3%无已知驱动基因的肺腺癌患者中发现。TRK融合突变在几种肿瘤中被发现，TRK抑制剂显示出临床前和临床活性。

　　免疫治疗

　　肺癌最新的治疗手段是免疫治疗，药物为作用于免疫检查点蛋白的单克隆抗体，这些蛋白包括PD-1，PD-L1和CTLA。FDA已经批准抗PD-1抗体Nivolumab和Pembrolizumab用于NSCLC的二线治疗，因为其疗效要优于多西他赛。抗PD-L1抗体，如Atezolizumab和Durvalumab，在二线治疗中要优于多西他赛，但是目前仅在II期试验中有报道，III期试验仍在进行中。

　　研究发现，这些免疫检查点抑制剂用于一线治疗，不论是单独使用，还是联合化疗或CTLA抑制剂，都有更高的缓解率。两项比较Nivolumab和Pembrolizumab的III期随机试验的结果最近被公布。对于肿瘤PD-L1阳性率超过49%的患者，Pembrolizumab要优于含铂两药方案；而不论PD-L1阳性水平如何，Nivolumab均不优于含铂两药方案。在这些数据的基础上，多项III期试验正在进行中，在一线治疗中将抗PD-1和抗PD-L1抑制剂与免疫检查点抑制剂联合化疗和/或联合抗CTLA4抗体进行比较。

　　肿瘤和（或）免疫细胞中的PD-L1表达不是一个完美的生物标志物，许多研究正在寻找更好的反应疗效的生物标志物。吸烟状况和总基因变异负担可用来预测免疫检查点抑制剂的疗效，可能是因为存在能被T细胞识别的克隆新抗原。

　　早期肺癌患者有更完好的免疫系统，免疫治疗药物有可能在早期肺癌患者中的缓解率更高。针对这些药物的大部分试验，都以联合化疗和放疗的方式进行，用来治疗局部晚期NSCLC患者。对于可切除的早期疾病，新辅助治疗试验的结果，提供了一种方法来发现免疫检查点抑制剂的效果是否优于晚期肺癌患者。另外，新辅助治疗研究还提供了一种发现最佳生物标志物的方法。将免疫检查点抑制剂用于辅助治疗和新辅助治疗的试验正在进行中。

　　总结

　　肺癌是全球范围内主要的癌症杀手。过去几十年来，科学已经取得了进步，肺癌诊断和治疗取得了进展，未来将变得更加光明。