伏力诺他可预防异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病

　　研究要点：

　　对许多血液系统恶性肿瘤患者而言，异基因造血干细胞移植术是治愈性治疗措施，但由于存在急性移植物抗宿主病，影响了该治疗技术的广泛应用；

　　在移植物抗宿主病模型中，伏力诺他可抑制炎症前细胞因子，通过诱导吲哚胺2，3二氧化酶而起到调节抗原递呈细胞的作用，同时也能增强T细胞调节功能和保留移植物抗白血病反应；

　　在异基因造血干细胞移植术后，在标准移植物抗宿主病免疫治疗的基础上联合应用伏力诺他治疗是安全的，并且能降低严重的急性移植物抗宿主病的发生率。

　　急性移植物抗宿主病仍然是广泛推广应用异基因造血干细胞移植技术的障碍。伏力诺他是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，并且既往在基础研究中证实其能减轻移植物抗宿主病。在本研究中，来自于美国密西根大学的SungWonChoi等为了确定伏力诺他结合标准免疫预防治疗在预防移植物相关抗宿主病上的安全性和治疗活性而设计了相关研究，并将其研究结果发表在LancetOncol12月的在线期刊上。

　　在2009年3月31日至2013年2月8日期间，研究者进行了一个前瞻性、单队列1/2期研究，研究在美国的两个分中心内进行。研究所纳入的受试者为年龄在18岁及以上的成年人、罹患高危血液系统恶性肿瘤，并且准备接受低强度造血干细胞移植术的患者，并且具有8/8或7/8HLA符合的相关供体。

　　所有的患者所接受的方案为氟达拉滨(每日40mg/m2共4天)、白消安（每日3.2mg/kg共2天）、霉酚酸酯预防移植物抗宿主病（1g每日三次，第0-28天）和他克莫司(0.03mg/kg每天，直至目标水平8–12ng/mL，从第3天至第180天)。伏力诺他（100mg或200mg，每日两次）的应用时间为造血干细胞移植术前10天至术后第100天。

　　本研究的主要终点事件为至第100天时2-4级的移植物抗宿主病并的累积发生率。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00810602。

　　共有50名患者的数据可用于毒性反应和治疗反应的评估，在毒性反应分析中又额外纳入了8名患者的数据。所有的患者在接受造血干细胞移植术后的预期时间内都进行了中性粒细胞和血小板的移植。在第100天时2-4级的急性移植物抗宿主病的累积发生率为22%。

　　最常见的非血液系统不良反应事件包括电解质紊乱（15人）、高血糖（11人）、感染（6人）、黏膜炎（4人）和肝酶增高（3人）。在接受造血干细胞移植术后最常见的3-4级血液系统不良反应事件为无症状性血小板减少（9人），但是为一过性，很快就得到了控制。

　　本研究结果指出，在低强度造血干细胞移植术后，在标准移植物抗宿主病免疫治疗的基础上联合应用伏力诺他治疗是安全的，并且能降低严重的急性移植物抗宿主病的发生率。在将来，还需要进行进一步的研究来评估伏力诺他在预防造血干细胞移植术后移植物抗宿主病的有效性。

　　研究背景：

　　对很多血液系统恶性肿瘤的患者而言，异基因造血干细胞移植术或许能成为治愈性治疗。但是由于移植术后急性移植物抗宿主病的存在，异基因造血干细胞移植术的广泛应用仍面临显著的障碍。

　　组蛋白去乙酰化酶抑制剂的可逆性抑制剂可以修正基因表达，以及降低炎性细胞因子的产生。伏力诺他是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已经被批准用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。在低非细胞毒性浓度下，其具有免疫调节作用，以及可以减少小鼠中移植物抗宿主病的发生。

　　在移植物抗宿主病模型中，伏力诺他可抑制炎症前细胞因子，通过诱导吲哚胺2，3二氧化酶而起到调节抗原递呈细胞的作用，同时也能增强T细胞调节功能和保留移植物抗白血病反应。

　　基于上述试验观察，我们在临床研究中对在移植物抗宿主病中对组蛋白去乙酰化酶的抑制进行了观察。在本研究中，我们报道了伏力诺他在预防接受了造血干细胞移植术的血液系统恶性肿瘤患者中移植物抗宿主病发生的安全、临床有效性、药物代谢动力学和药效学的相关特征。