间期结直肠癌的定义与分类

　　间期结直肠癌（CRC），即筛查后未发现而在下一次筛查之前发现的CRC，是评估CRC筛查措施的质量及有效性的一个重要指标。为了比较不同筛查项目时，间期CRC的发生率，需要对其定义进行统一标准。

　　引言

　　随着对结直肠癌CRC筛查项目有效性的关注增加，及世界范围内大规模人口筛查逐渐成为公共卫生的一部分，公众对间期CRC的兴趣逐渐增加。由于任何一个筛查措施都不完美，漏诊率是评估其有效性及质量的指标。将间期CRC的发生率最小化对于确保筛查项目的质量十分重要。

　　尽管观察性研究表明结肠镜及息肉切除术有助于降低CRC的发病率及死亡率，但是检查质量与检查者经验及结肠镜的质量高度相关，尤其是近端结肠癌。同样，粪便检测诊断CRC的敏感性及特异性亦存在差别。为了比较筛查项目的有效性，需要对检测项目的质量指标如间期CRC进行统一的定义，定义的不一致性妨碍各研究之间进行有意义的比较。

　　为了形成统一的间期CRC的命名系统，以利于对国际上不同研究之间其发生率进行比较，世界内镜组织结直肠癌筛查委员会间期CRC专家工作组研究了既往曾应用的相关定义。本研究的目的为形成一个统一的定义以应用于日后的筛查研究。学者应用修改的Delphi程序以达成共识，同时提出标准化的间期CRC命名系统及实际可行的指南以对其进行报道。

　　方法

　　研究者应用如下关键词：结直肠癌、结直肠癌筛查、间期结直肠癌、结肠镜检查后的结直肠癌、粪便免疫生化试验、愈创木脂粪便潜血试验、粪便潜血试验、大便检测、结肠镜、阴性结肠镜检查、乙状结肠镜、阴性乙状结肠镜检查，对Pubmed及Cochrane数据库近10年（2004年至2014年）英文发表的文章进行检索，相关的研究包括主要及次要研究目的为发现CRC及评估其发生率、为提高筛查项目的准确率以降低CRC发病率的研究。

　　同时，研究者对检索出的文章的参考文献进行了相关查阅以检索出最多的文章。研究者查阅已有的间期CRC的定义并对其进行评估，同时对间期CRC的突出特征如诊断的时限、部位、确诊时肿瘤的分期、组织学特征及可能的病因（如上一次筛查时漏诊、不完全切除的息肉等）进行记录。研究中剔除了遗传性CRC综合征及炎症性肠病患者。

　　为了对间期CRC的标准命名系统达成共识，委员会运用修改的Delphi程序，后者为一阶梯式逐步进行的方法（1）对文献进行总结归类并对其质量进行评估；（2）达成共识；（3）通过逐步讨论及随后的投票达成一致意见。两位专家总结归纳系统性文献后，将记叙体概要在专家组委员会中进行传阅，并进行详细讨论及总结。

　　在四大会议（2013年5月美国消化病周、2013年9月世界胃肠病学进展会议、2013年9月柏林欧联盟胃肠病周、2014年5月美国芝加哥消化病周）及9大电视会议期间，专家委员会对相关证据进行分析并进行等级评分。应用分析性、基于病例的方法以建立命名系统的框架体系。随后，两名专家起草草稿并电传给其他专家。最后，对三个方面的观点进行定义：

　　第一方面（1-10条）旨在对现有文献进行一致性分析：尤其是间期CRC的定义、研究方法、发病率及可能的发病机制。

　　第二方面（即11-16条）：对命名系统的标准进行定义。

　　第三方面：专家委员会对12个临床病例进行命名，测试其一致性。要求每个成员对证据分成5个等级进行评估：1.十分同意；2.持有小部分保留意见的同意；3.持续大部分保留意见的同意；4.有保留意见的反对；5.完全反对。第一轮投票通过电子投票方式进行，同时专家委员会对每项观点不进行任何解释及评判。随后两位专家对上述结果及观点进行评估。

　　当大于80%的投票专家认为完全接受或持有小部分保留意见的接受或者认为反对或持续保留意见的反对时，认为达成一致意见。最后举行电话会议以宣布达成共识的观点及第一轮投票中未达成共识的观点。电话会议后进行第二轮投票。最后由WEO主席进行同行人评议，并与WEO宣传政策保持一致。

　　结果

　　间期CRC相关的文献

　　专家委员会一致认为目前间期CRC命名系统的不一致性导致各研究之间不能相互比较。研究者详细陈述了目前正在应用的定义及其对间期CRC诊断率的效果。

　　结肠镜检查之后的间期CRC

　　1997年，Haseman等报道结肠镜检查3年之内发现的47例CRC，其中27例为漏诊，20例可能是由于上次结肠镜检查不彻底。非胃肠医生行结肠镜检查时发生间期CRC的可能性增加（OR5.46）。自此之后，世界各地的胃肠专家提高了对该问题的重视。

　　专家委员会强调了各研究中间期CRC定义的显著不同，尤其是上一次结肠镜检查至发现间期肿瘤的时间，大部分研究中采用6-60月，长者可超过10年。例如：加拿大某项研究表明当将时间间隔定义为3年时，间期CRC比例为3.4%，而当将时间间隔定义为5年时，比例增加为4.6%。

　　流行病学模型表明，肿瘤的逗留间隔即筛查期（无症状期）至有症状期，可能比预期的时间要厂，从4.5年至5.8年不等。将时间间隔定义为3年时可能低估了间期CRC患者的比例，此时将能发现上次检查时遗漏的肿瘤，而可能不能发现生长缓慢的病灶。

　　各个不同研究报道的间期CRC的发病率差别很大，从结肠镜检查的0.8%至所有诊断的结直肠癌的9%不等。然而，间期CRC的数目/结肠镜检查的数目与间期CRC的数目/CRC的数目并不一定成正比。Ontario的研究发现结肠镜检查3年后间期CRC的发病率3.4%-9.0%。

　　这些研究未包括结肠镜检查的质量方面的细节，如到达回盲瓣的成功率及发现腺瘤样息肉的比率（ADR）等。

　　Kmninski等发现在波兰的一项基于结肠镜的筛查项目中，在对45026研究对象进行了188788次随访后共发现42例间期CRC，且内镜医生ADR与间期CRC的风险高度相关（HR12.5），此研究中已除外行结肠镜检查数目较少的内镜医生，因为他们可能低估间期CRC的数目。在最近的一项研究中，应用美国的卫生保健服务系统的信息，ADR与间期CRC、进展为间期CRC及致命性CRC的风险呈负相关。

　　专家委员会一致认为在评估间期CRC时不同研究应用的评价方法不一致，包括回顾性、前瞻性、纲领性及随机性筛查；基于临床症状的管理数据及临床记录；以及研究对象的不同（如年龄组、男性的比例等）。方法学研究的差异亦影响间期CRC的人群比例。比如：Kamninski等的研究对象为40-66岁群体，其中男性比例为35.7%，而Singh的研究对象为50-80岁的群体，57.5%为男性。

　　由于CRC常见于老年人、男性，若研究对象中包括年轻女性比例高则将会降低间期CRC的比率。为了比较不同研究中间期CRC的比率，对研究对象的临床特征进行详细记录十分重要。

　　只有少数的研究者对间期CRC的危险因素进行了相关研究，如内镜医生的资历、医院背景及是否有CRC家族史。极少数研究者运用结构运算法则以预测间期CRC可能的病因。

　　在一项包括2079名研究对象旨在防止息肉的临床试验中，Pabby等着眼于评估由于程序化因素导致的CRC及进展期肿瘤的生物学特征，他们发现在5810人次的随访中，共13人诊断为间期CRC，其中7人被认为是可以避免的（包括3例漏诊及4例切除不彻底的息肉）。

　　其他学者认为肠镜检查过程中的影响因素如结肠镜检查不全面、肠道准备欠佳、漏诊及切除不彻底的病灶，将会导致间期CRC的发生率增加。漏诊病灶占超过50%的间期CRC，很难与新发生的CRC区别，由于二者的区别主要依赖于腺瘤进展为肿瘤的平均时间，不可能证明某一病灶是漏诊病灶，因为不可能证明上一次检查时该病灶已经存在。研究专家认为CRC的分子特征如微卫星不稳定性增加等，将有助于通过定义更可能进展为肿瘤的生物学特征以改善间期CRC的分类。

　　罕有研究包括间期CRC的诊断步骤及方法。比如，Farrraret研究间期CRC的比率是应用如下公式：在诊断CRC6-60月之前曾行结肠镜检查的人数总数/CRC总人数，结果为5.4%。其他作者应用不同计算方法即：在诊断CRC前6-36月曾行结肠镜检查的人数/CRC总人数，结果为3.4%、5.4%、7.2%。计算间期CRC时的时间间隔影响所包括的人群，进而影响结果。

　　行可屈性乙状结肠镜（FS）检查后的间期CRC

　　行FS后的间期CRC的定义不同，尽管曾有四个高质量的关于FS后间期CRC的随机对照研究，但是因为定义缺乏一致性，导致其发病率不具有可比性。

　　基于FS筛查发现的间期CRC的发病率从0.3/1000至0.9/1000不等。

　　关于间期CRC病因的研究很少，曾有学者将结直肠癌分成3类（1）：筛查时发现的（在FS有阳性发现后的12月内）；（2）未发现的，即筛查时未发现，而在30月后发现的早期CRC或48月之后发现的进展期CRC；（3）筛查时未发现而在之后小于30月之内发现的早期CRC或小于48月发现的进展期CRC。超过11年的随访发现，三类CRC的发生率分别为24.9%、48.1%、27.0%，其中第三类肿瘤中，35.6%归因于患者依从性差，45.6%归因于FS的缺点，20.5%归因于漏诊。

　　大便检测后的间期CRC

　　与内镜检查后的间期CRC不一样，关于对粪便检查后的间期CRC的定义认识较一致。最常用的定义为粪便潜血试验阴性同时在下一步预约检查之前发现的CRC。然而，不同的研究运用不同的检测方法，愈创树脂粪便潜血试验gFOBT.或粪便免疫化学法FIT试验，且频率不同，每年一次或二年一次；不同人群中阳性定义的参考值不同；不同研究中FIT所选用的单位不同亦影响间期CRC的发病率。少数研究中检测了数次大便潜血试验后间期CRC的发病率。

　　在一个包括3616名筛查者的研究中，研究人员发现两轮大便检测后，39名CRC患者中的10名为间期CRC，其中9名FIT或gFOBT阴性、1名结肠镜检查阴性。在英格兰的全国健康服务肠道肿瘤筛查项目中，在534411筛查者中，1336名CRC中，192名为间期CRC，他们此前gFOBT均为阴性。

　　间期CRC的定义

　　结直肠癌筛查委员会间期肿瘤专家工作组WEO将间期CRC定义为在结直肠筛查项目中未发现，而在下一次推荐的筛查日期之前发现的结直肠癌。此定义来源于间期宫颈癌的定义。

　　在有组织的筛查项目中，筛查发现的CRC定义为在筛查项目中发现的肿瘤及有阳性筛查结果之后一定时间内发现的肿瘤；非筛查发现的CRC即如上述定义的间期CRC及筛查时依从性差的患者。间期CRC不包括在筛查时依从性差的患者，因为肿瘤的发生是因为依从性差所致。

　　已提议的命名系统适用于应用任何手段的筛查及结肠镜随访。在结肠镜随访过程中诊断但是日期在下一次推荐的筛查日期之前的CRC属于间期CRC。如果没有明确的筛查周期，对于FIT/gFOBT可定义为2年，FS定于为5年，结肠镜则为10年。对于只限于一次的筛查项目，因为没有推荐的复查时间，无间期肿瘤可言。

　　为了将间期CRC的定义适用于有计划的、可重复的筛查项目中，关于其分类专家委员会推荐如下原则：

　　1.诊断肿瘤之前应指明相关的筛查项目

　　报道间期CRC发病率时应指明筛查项目，如在FIT筛查项目中，在一次阴性FIT筛查试验之后但是在下一次FIT筛查之前发生的CRC将被定义为FIT间期CRC。

　　2.应指明导致间期CRC的筛查项目

　　导致间期CRC的筛查项目即指在诊断肿瘤之前最近进行、最复杂的筛查项目，如在FIT阳性筛查试验治疗但是在随后的CS检查中有阴性结果，将会被认为是CS间期CRC，而非FIT间期CRC。

　　3.指明间期CRC产生的背景

　　筛查发现的及非筛查发现的肿瘤需说明发现其诊断的筛查项目，如两年一次的FIT筛查、结肠镜或FS筛查。如原则2所指，近期间期CRC是通过结肠镜发现的，背景是FIT筛查项目，此时可指定为FIT筛查之间的CS间期肿瘤。

　　4.间期CRC发生率的统计

　　理论上，筛查发现的及非筛查发现的肿瘤报道时应该采用每100，000人次时的比率，应充分考虑到风险较大的人群及时间，并考虑到失访。关于CRC筛查及诊断质量保证，欧洲指南推荐复杂的方法以计算间期CRC率，以适应在背景人群中CRC发生率及年龄变异及性别变异。

　　5.研究中至少应包含的数据

　　专家委员会推荐在记录间期CRC时至少应包括如下数据：患者的统计学特征（年龄、性别）及研究中所包括的所有人群、实施发现间期CRC时的项目时的指证（如筛查、随访或出现临床症状）、最开始时采取的检查手段（FOBT、FIT、FS、CS）；推荐的随访周期；筛查时的年龄上限；从筛查至诊断CRC时的时间；诊断CRC时肿瘤的部位、组织学特征及分期。在FIT筛查时一些特征需指明尤其是类型（尤其是缓冲液的类型）及分析的仪器。如果采用定量FIT仪器，出现阳性指标时的浓度界限需指明。

　　命名系统的实际应用

　　应该注明提出的命名系统的主要特征，首先，IARC将间期肿瘤的定义扩展至结肠镜随访时发现的CRC。为了确保与IARC命名系统保持一致，专家委员会将间期CRC定义限制为进展期肿瘤，而未包括进展期及非进展期腺瘤。由于关于再次筛查或随访的间期国际上无统一标准，命名系统在定义中保留了推荐检查周期。这意味着由于筛查或随访的间期不同，间期CRC的发病率会有所不同，因此需加以注明。

　　命名系统提供了确诊及报道间期CRC的主要原则，但是可能存在有争议的地方。最后，识别间期CRC需要证据支持相应的报道，对间期CRC潜在生物学过程的认识驱动着间期CRC定义的形成及对其对井下表现特征更深的理解，进而降低其发生率。将来将需要进行大量的工作对间期CRC的形成原因进行研究。

　　总而言之，文章表明了筛查或随访结肠镜后发现的间期CRC的定义及分类，并进行了举例说明。专家工作组鼓励采用该标准的命名系统，以利于比较国际上不同研究项目之间间期CRC的发病率。