结肠癌和直肠癌 不只是解剖位置不同

　　结直肠癌（CRC）是全球第三大肿瘤，其中直肠癌占1/3。虽然局部直肠癌和结肠癌的治疗不相同，但并不影响治疗选择，二者通常按照同一疾病进行治疗。

　　过去20年里直肠癌和结肠癌的生存得到明显提高，5年疾病特异性总生存率分别为61%和59%，但仍有很大提升空间。

　　本文对比了直肠癌和结肠癌生物学特征和临床特点，希望可以帮助临床医师进一步细分结肠癌、直肠癌，指导今后临床实践工作。

　　流行病学差异

　　以脾曲为界，约66%CRC发生结肠（31%在近端结肠，25%在远端结肠）、34%发生在直肠和直肠乙状结肠结合部。近端结肠癌好发于女性，直肠癌好发于男性。

　　在很多西国家，包括美国、加拿大、澳大利亚、新西兰、日本和欧洲，过去50年里近端结肠癌的发病率不断增长，而过去30年里直肠癌的发病率在下降。

　　环境因素如饮食、吸烟和体力活动能降低结肠癌风险，但对直肠癌没有影响。健康生活方式预防直肠癌发生的作用也弱于结肠癌。

　　组织学类型差异

　　CRC主要有三种组织学亚类：肠型腺癌、粘液型腺癌和印戒细胞癌。约45%粘液型腺癌和印戒细胞癌发于近端结肠，仅20%发生于远端结肠和直肠。

　　家族性腺瘤样息肉病综合征（FAP）和林奇综合征（遗传性非息肉性结直肠癌）是二个因胚系突变导致的综合征，在CRC发生中占有一席之地。

　　约60%的FAP发生在远端结肠，25%发生直肠。约55%的林奇综合征发生于近端结肠，15%好发于直肠。

　　表观遗传学突变差异

　　无论是结肠癌还是直肠癌，都存在原发肿瘤和转移灶间突变状态的差别。

　　CRC主要有三种遗传学不稳定性：染色体不稳定性（CIN）、微卫星不稳定性（MSI）、表观遗传学不稳定性。

　　CIN，特征是染色体为非整倍体和染色体杂合性缺失。存在于散发肿瘤中，此类肿瘤多起源于大肠腺瘤，与解剖位置无关，也可发生于遗传性的FAP。

　　KRAS原癌基因突变活化是散发CIN肿瘤的一个重要特征，是标准EGFR抑制治疗拮抗的主要原因。

　　MSI由MMR缺陷造成，也可由体突变失活造成，见于林奇综合征，或者是由MLH1启动子过度甲基化造成，见于散发CRC。

　　BRAF活化性突变（主要是V600E突变）在散发、MLH1过度甲基化的肿瘤中常见，导致肿瘤对EGFR抑制剂拮抗。具有MSI的散发肿瘤罕少发生于直肠，主要发生于近端结肠，常为粘液型腺癌。

　　表观遗传学不稳定性，CpG岛甲基化表型（CIMP），特征是CpG岛过度甲基化，常发生于近端结肠的散发无蒂锯齿状腺癌，可见MLH1过度甲基化，若发生于远端结肠和直肠的传统的锯齿状腺癌，可见MGMT甲基化。

　　已知的CRC相关基因APC、TP53、KRAS和BRAF的突变频度在非过度突变的肿瘤中分别为81%、59%、43%和3%，而在过度突变的肿瘤中为51%、17%、30%和47%。

　　非过度突变的结肠肿瘤和直肠肿瘤的突变情况相似，而3/4过度突变肿瘤和大多数过度甲基化肿瘤都起源于近端结肠。

　　如何解释这种情况呢？

　　可能是由于肿瘤起源不同造成的：近端结肠起源于胚胎中肠，而远端结直肠则起源于胚胎后肠。上述数据表明非过度突变肿瘤与CIN表型相关，而过度突变肿瘤则与MSI表型相关。

　　生存差异

　　CRC的发生与几条信号途径的活化或失活有关，包括遗传学和表观遗传学的联合改变。生物学上不同的CRC亚类可以转化为非分期依赖性的生存差别。

　　III期结肠癌患者，MMR无缺陷、有KRAS或BRAF突变，5年无病生存短于无突变者；MMR无缺陷、无BRAF或KRAS突变的患者，5年无病生存与有MMR缺陷的无差异，但远端（以脾曲为界）结肠癌似乎略好于近端。

　　II期结肠癌患者，近端癌（盲肠至肝曲）复发率低于远端（脾曲至乙状结肠），可能与I-II期MSI的保护性作用有关，而二者复发风险无差异。

　　CRCSC研究鉴定了四种CRC分子亚型（CMS1-4）。

　　CMS1是MSI、免疫活化肿瘤，存在过度突变，富于BRAF突变，倾向发生于近端结肠。

　　CMS2是微卫星稳定、CIN-H、高度WNT/MYC途径活化、EGFR扩增或过表达、TP53突变的肿瘤，经常发生于远端结直肠。

　　CMS3型是CIN-L、中度WNT/MYC途径活化、KRAS和PIK3CA突变以及IGFBP2过表达。

　　CMS4型是CIN/MSI异质性表达的间充质型肿瘤，TGF-b活化、NOTCH3/VEGFR2过表达。

　　CMS3和CMS4没有解剖位置的特殊倾向，CMS2患者生存更佳，CMS4患者生存较差，CMS1和CMS3患者生存介于中等。

　　MSI肿瘤能产生新蛋白，加工后形成的新肽段由MHC-1递呈，导致大量肿瘤浸润性淋巴细胞浸润，因此MSICRC患者可能是免疫试验治疗的最佳候选试验对象。

　　近端结肠癌和远端结肠、直肠癌的差别包括BRAF突变状态、EGFR途径活化，这导致靶向EGFR和BRAF突变的药物选择可能不同。MSI-H的肿瘤主要起源于近端结肠，对免疫治疗可能更敏感。

　　BRAF突变和粘液性腺癌可以导致转移性CRC对标准化疗耐药，这与原发肿瘤是否起源于近端结肠无关，可能与更高表达ERCC1mRNA有关。

　　转移部位的差异

　　大肠静脉回流至门脉系统，所以CRCs血行播散的第一站通常是肝脏，然后是肺、骨和其它位置乃至脑。

　　由于直肠下静脉可以直接回流至下腔静脉，远端直肠肿瘤可以初期就转移至肺。分析显示，11.5%的直肠癌存在肺转移，而只有3.5%的结肠癌有肺转移。

　　二者肝转移率没有差异，但结肠癌的肠型腺癌和粘液型腺癌更易发生腹腔内转移，直肠癌更好发生腹腔外转移。

　　直肠腺癌相对于结肠腺癌只增加肺转移风险，KRAS在原发肿瘤和肺转移灶中不一致性达32.4%，而原发肿瘤和其它位置转移灶不一致性仅12.3%。

　　原发CRC和肝转移灶间KRAS一致性高达95%，说明原发肿瘤、肝脏转移灶中KRAS突变与肝外转移中的KRAS突变不同，原发肿瘤和肺转移灶间KRAS突变的不同更常见于直肠癌。

　　原发肿瘤和肺转移灶间存在较高的KRAS突变差别，直肠癌可能更明显。在实际工作中要优先检查肺转移灶KRAS，因为抗EGFR治疗只适用于没有KRAS突变的患者。

　　还有研究显示PIK3CA和FBXW7在原发肿瘤和转移组织中也存在不同，化疗会加大这种差别。

　　分期和外科治疗的差异

　　当内镜检查并经病理证实存在肿瘤时，原发于直肠和结肠的肿瘤在分期和治疗上存在显著差别。

　　直肠位于狭窄的盆腔，由大量重要的结构包绕，如大血管、神经、膀胱、内生殖器官和骶骨，所以直肠癌的局部治疗更具有侵袭性。

　　新辅助短程放疗或放化疗后行全直肠系膜切除（TME）是治疗局部进展期直肠癌的标准方案，5年局部复发率<10%。

　　直肠癌的新辅助治疗和手术治疗的选择要根据局部复发风险来确定，需准确术前评估T、N状态和手术环周切缘（CRM）。不同于结肠肿瘤，术前直肠内超声（EUS）和MRI对直肠肿瘤分期诊断非常关键。

　　EUS能鉴别只侵犯至粘膜下层（T1）的表浅肿瘤，这类肿瘤可以经肛门内镜显微手术（TEM）治疗，EUS还能鉴别肿瘤是否侵犯至固有肌层。

　　MRI评估肿瘤穿透直肠壁深度的敏感性达94%，并且能清楚显示周边盆腔软组织结构，所以MRI是标准的术前评估非表浅型直肠肿瘤的手段，例如局限于肠壁的大肿瘤（T2）、肿瘤穿透肌层（T3）、肿瘤穿透脏层腹膜（T4a）及肿瘤侵犯邻近器官（T4b）。

　　术前MRI可用于术前检查以明确直肠肿瘤边缘和直肠系膜筋膜间的关系，是治愈性TME是否可执行的解剖基础。

　　同结肠癌相比，直肠癌术前淋巴结状态对是否选择新辅助治疗的影响更大。

　　有meta分析显示在盆腔MRI图像上按照淋巴结大小进行直肠癌N分期的准确度为57–85%，为中等敏感性，这是因为MRI常忽略了那些<5mm的淋巴结转移，而直肠癌大部分发生转移的淋巴结都小于5mm。

　　转移性结肠癌常常因某些原因而行姑息性结肠切除术，然而由于直肠癌术后并发症风险高，TME通常仅作为治愈性手段来实行。

　　因为直肠癌肺转移风险更高，为了准确分期，在实行治愈性TME手术前要明确有无肺转移、肝转移，几大指南都推荐首选腹部CT和肺CT进行术前检查。

　　总之，直肠肿瘤侵犯直肠系膜筋膜的程度和淋巴结是否转移对直肠癌特别重要，是进行新辅助治疗时选择治疗方案的二个主要选择标准。

　　高分辨T2加权盆腔MRI是术前评估直肠系膜筋膜受累的可靠工具。但采用形态学方法评估淋巴结是否转移则比较困难，功能性MRI，如弥散或灌注MRI可能会改善直肠癌分期，但需要进一步研究。

　　直肠癌患者来说，进行TME手术前除外远处转移是必要的。直肠癌更易发生单纯肺转移，所以应采用肺CT进行评估。

　　辅助化疗的差异

　　淋巴结阳性（III期）结肠癌患者根治性术后行辅助化疗能改善生存，II-III期直肠癌用含氟脲嘧啶的辅助化疗，10年总生存最高为3.4%。

　　淋巴结阳性（III期）结肠癌，全身辅助性化疗能改善生存，术后8周内开始化疗，5-FU、亚叶酸、奥沙利铂（FOLFOX）或卡培他滨、奥沙利铂（CAPOX）方案每三周一次，共24周，总生存获益达5–25%。

　　II-III期MSI结肠癌患者，FOLFOX同单纯手术相比能改善无复发生存，而单药5-FU治疗没有生存获益。因此指南推荐MSI、II-III期结肠癌患者当对奥沙利铂治疗有禁忌时，不必接受辅助性5-FU单药治疗。

　　此外MSI状态不用来决定III期结肠癌患者的治疗，III期患者应接受标准的含奥沙利铂的方案治疗。

　　ESMO和NCCN目前仍推荐直肠癌进行辅助性治疗，然而直肠癌患者接受了新辅助放疗或放化疗后是否还要接受辅助性化疗仍有争议。

　　因为在接受了新辅助治疗和复杂的TME手术治疗后，患者的恢复期延长，辅助性化疗前的休息期大约要持续20周。而且新辅助放化疗和TME手术后，辅助化疗的剂量通常需要降低。

　　转移性肿瘤的全身治疗差异

　　对于转移性直肠癌和结肠癌，采用全身化疗或采用EGFR抑制剂和抗血管生成药物治疗没有区别。

　　但有些问题值得进一步探讨：是否直肠癌具有不同的转移模式，直肠癌药物靶点是否与结肠癌相同，放疗后发生转移的直肠肿瘤对全身治疗的敏感性是否和结肠癌一致。

　　两项回顾性研究显示，KRAS野生型的原发肿瘤位置的不同影响西妥昔单抗的有效性，中位无进展生存和总生存都是远端KRAS野生型结肠癌优于近端结肠癌。

　　这可能与远端结肠、直肠肿瘤的HER家族成员的扩增频度高于近端结肠肿瘤、表皮调节素过度表达、EGFR信号更强有关。

　　是否II-III期CRC中的HER扩增促进转移性疾病的发生，这可以通过评估同时性原发肿瘤和内脏转移肿瘤来明确。

　　对于RAS野生型、原发肿瘤位于远端结肠或直肠的转移性CRC患者，是否可以直接首选EGFR抑制剂治疗，则需要重新分析CRYSTAL、PRIME和FIRE3等试验来明确。

　　靶点和靶向治疗的差异

　　持续的血管生成是肿瘤微环境的关键特征，驱动癌症生长和转移。

　　回顾性研究显示原发肿瘤位于乙状结肠和直肠的患者明显获益于贝伐单抗治疗，但也有回顾性研究认为贝伐单抗的作用与原发肿瘤位置无关。

　　有研究报告接受含贝伐单抗治疗的结肠癌和直肠癌患者，生存时间存在差别。

　　贝伐单抗联合5-FU、依立替康治疗转移性直肠癌和结肠癌，OS分别为24.2和19.5个月；AVEX试验中贝伐单抗联合卡培他滨治疗转移性CRC，直肠癌中位PFS优于结肠癌；BRiTE试验中转移性直肠癌的OS优于结肠癌，分别为29.2和21.9个月。总之，结果仍处于假说阶段，需要进一步证实。

　　客观存在的事实是原发直肠肿瘤经常会接受放射治疗，而结肠肿瘤则不会，这可能导致肿瘤微环境的不同。

　　低氧诱导的癌症治疗如放疗能增加肿瘤表达CXCR4和CXCL12。有分析显示盆腔放疗后行贝伐单抗、卡培他滨、奥沙利抗的全身化疗能上调癌细胞CXCL12表达。

　　需要更多研究证实CXCR4/CXCL12在直肠癌中的作用，是否抑制CXCR4/CXCL12能增加传统治疗的有效性。

　　总之，目前不清楚是否可以根据结肠癌还是直肠癌这种解剖位置的不同来选择不同的靶向治疗，已知的包括KRAS、PIK3CA和FBXW7在内的CRC基因突变模式，在结肠癌和直肠癌间没有显著差别。

　　然而近端和远端结肠癌的分子特征差别显著，直肠癌的内在生物学特性和相关药物靶点可能与远端结肠癌更相似。

　　在今后的临床试验中，可以根据近端结肠、远端结肠和直肠对患者进行分层，检测化疗或靶向治疗的作用，这种分层可以直接根据肿瘤位置进行分子水平的比较。