患者,46岁非吸烟女性,2010年9月被诊断为伴有反复发生的、转移性的肺腺癌Li-Fraumeni综合征。2005年,患者结核菌素实验(PPDtest)阳性,遂进行一个疗程的异烟肼治疗。胸部X线发现右侧中肺一个小的病灶,随访两年发现病灶有间歇性生长。PET/CT发现三个PDG病灶。一个2.7x2.2cm有空洞的右中肺叶结节确诊为癌症,另两个为左乳腺癌和左臀肌病灶。
肺癌" width="400" height="300" src="//img.jianke.com/article/201503/1083954263-20150328105431880.jpg" />
2007年11月行右肺中叶切除及周围淋巴结清扫,发现TTF1阳性,T1aN0M0肿瘤分级,1.6cm肺部肿瘤,病理诊断为中等分化的腺鳞癌。术后未进行其他治疗。2008年1月,行左乳腺癌肿块手术切除及前位淋巴结清扫,病理分级为:T1cN0M0ER+/PR+/ERBB2+浸润性导管性乳腺癌。术后进行四个疗程的Cyclophosphamide/deocetaxel治疗,并继续用tamoxifen辅助治疗和一年的trastuzumab治疗。左臀肌病灶活检显示Schwannoma瘤,并于2010年2月切除。
患者有明显的早发性癌症家族史:她的姐姐和姑姑在四十多岁时患乳腺癌;堂兄妹在年轻时有脑瘤;母亲患白血病。据此,患者和她的两个孩子进行了遗传学检查,发现胚系细胞有TP53(P53抑癌基因)突变,乳腺癌相关基因BRCA1和BRCA2正常。
2010年9月,随访发现胸腔积液和胸膜结节。胸水细胞学检查显示为肺腺癌,EGFR和KRAS基因的直接DNA测序,以及ALK基因断点荧光原位杂交(FISH)均为阴性。患者最早的外科手术标本没有进行基因突变检测。随后患者行carboplatin和pemetrexed六个疗程的联合化疗,症状接近完全缓解,并用pemetrexed维持治疗近八个月。
2011年11月,参加新药临床试验,患者接受4个疗程的docetaxel单独或联合PI3激酶抑制剂的治疗。但随后因病情恶化,出现更多的胸膜结节,改用gemcitabine化疗。之后病情稳定了6个月,直到2012年12月,出现更多的胸膜结节,肺实质、肺门、琐骨下也出现多个结节。同时有进行性乏力、呼吸困难和胸部不适等症状。
基因检测及治疗方案:
在缺乏有效的标准化疗方案的情况下,患者的肿瘤样本用新一代基因组测序技术在FoundationMedicine公司进行了广泛的基因组分析(genomicprofiling)。这一技术杂交了由182个癌症相关基因编码的3320个外显子和14个癌症基因重组的37个内含子。样本DNA大于50ng,测序平均深度为120105。右肺中叶样本进一部证实有胚系TP53基因突变,同时也发现有EGFR基因的G245S和L858R突变,以及ERBB2基因细胞外区域S310F突变。2013年1月,患者被纳入一项临床试验,使用针对EGFR和ERBB2两个基因同时突变的特异性药物afatinib进行治疗。
疗效:
在每天口服40mgafatinib两周后,她的右侧胸痛和呼吸困难明显改善,所有的症状在两月后完全缓解。PET/CT显示肿块完全消失。患者能很好的耐受afatinib,药物副作用只有很容易控制的皮疹和腹泻。12个月后复查,临床症状和影像检查均显示完全缓解状态。
结论:目前为止,这是第一例伴有进展性转移性的肺腺癌Li-Fraumeni综合征(Li-Fraumenisyndrome)的患者同时有EGFRL858R,ERBB2S310F,TP53胚系三种突变,并对afatinib有完全的临床反应和长时间的症状缓解。而且这种缓解是在对多种化疗药物治疗无效后出现的。这个病例提示,对难治性晚期肺腺癌进行基因突变的检测,并结合靶向治疗,是治疗的关键。
(实习编辑:王欢)
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