癌痛治疗最新进展

　　癌痛是由于恶性肿瘤破坏患者机体组织，刺激神经末梢引起的疼痛,国内外的统计资料表明，在所有癌症患者中大约50％会有不同程度的疼痛，其中大约30%的癌症患者其癌痛治疗不足或根本没有治疗，约25％的患者临终前的严重癌痛没有得到缓解。有自杀倾向的癌症患者80％与严重的疼痛有关。

　　治疗癌痛的方法分为药物治疗和非药物治疗。药物治疗最为常见和普及，WHO推行的药物三阶梯治疗，该方法可以使大约70—90％的患者疼痛缓解，但进展期癌症癌痛，由于对身体结构的破坏和神经损伤，口服药效果很不理想，疼痛剧烈而治疗困难，还有些患者服药后会产生一系列的消化、呼吸、神经等系统的副作用，难以坚持使用镇痛药物，对于此类患者，可以采用非药物治疗即微创介入神经毁损治疗。神经毁损治疗是在各种影像设备的引导下，将穿刺针置入相应的病灶和支配区神经，通过物理或化学的方法，使相应的神经失去传导功能，阻断了疼痛刺激向神经中枢的传递，从而消除了疼痛感受。此外，对于一些高龄、身体状况较差不适合进行微创介入手术的患者，还可以应用放射治疗、免疫治疗、基因治疗等方法综合治疗。

　　药物治疗可按药物吸收方式的不同分为两种，一种是药物通过全身吸收代谢产生镇痛作用，包括口服、肌内注射、静脉、直肠、皮肤、黏膜等给药方式，另一种是药物直接输注到椎管内，使药物与神经直接接触产生镇痛作用，包括硬膜外间隙、蛛网膜下腔等部位的椎管内药物持续输注。

　　1、三阶梯治疗方法：药物止痛是处理癌痛最基本和最常用的方法。止痛药物使用的原则，应遵照WHO推荐的药物三阶梯疗法治疗癌痛的5个要点，即口服、按时、按阶梯、个体化给药、注重具体细节，其核心是“按时”给药和“按阶梯”给药。癌痛患者对麻醉性镇痛药的敏感程度差异很大，因此阿片类药物没有标准剂量，凡能使疼痛缓解的剂量就是适当的剂量。药物止痛的常用途径有口服用药、肌内用药、直肠用药、皮肤与粘膜用药。

　　2、椎管内给药控制癌痛：

　　(1)硬膜外腔持续输注药物：癌性疼痛经WHO三阶梯疗法后得不到充分的镇痛效果，且阿片类镇痛药物副作用严重时，可改用硬膜外给药镇痛。提高硬膜外镇痛效果的措施有：

　　①硬膜外镇痛法应选用阿片类镇痛药，而一旦出现体动痛、突发痛、痉挛性内脏痛、脊髓压迫性痛时可合用局麻药。

　　②硬膜外注入可乐定、氯胺酮，可增强镇痛效果，减轻副作用。常规的硬膜外置管法由于硬膜外导管长期暴露在外，不可避免的存在导管脱落、感染等问题，因此临床上多采用硬膜外导管经皮下打隧道引至侧胸或腹壁固定，不仅防止了导管脱落，而且使导管留置时间更长，减少了穿刺次数。

　　(2)蛛网膜下腔持续输注药物：该方法又称为吗啡泵持续输注，在影像设备引导下将持续输注泵(由微电脑芯片控制)埋入患者皮下，通过细导管，预先打通皮下隧道与椎间隙部位的蛛网膜下腔连接，泵的输注系统可将药液持续、缓慢、匀速地输入蛛网膜下腔。通过手控体外遥感器，根据患者的疼痛情况给予口服止痛药1/300的吗啡量持续注入，可以取得满意的止痛效果，同时减少了口服止痛药带来的很多副作用。此外，术后还可根据患者疼痛的程度及发作规律，在体外遥控调节吗啡的输入量，以最大限度地满足不同患者的镇痛需求，植入皮下的储药器可反复注药并改变药液浓度。蛛网膜下腔持续输注药物与口服给药相比，恶心呕吐和便秘的发生率大大降低，皮肤瘙痒是蛛网膜下腔内阿片类药物治疗的一个常见副作用。

　　（一）神经毁损分为化学性毁损和物理性毁损。

　　1、化学性毁损神经，所用药品或试剂主要包括50%~100%乙醇、5%~15%苯酚甘油。乙醇持续作用时间最长，主要用于腹腔神经丛、三叉神经节、脊柱内,对神经损害呈非选择性。苯酚多溶于甘油制成5%~15%的重比重液,其对神经损毁无选择性，但较乙醇可逆,持续时间短。

　　根据化学毁损药物作用不同的部位，可将神经化学毁损分为如下几类：肋骨神经毁损、鞘内和硬膜外神经毁损、脑垂体毁损、交感神经毁损（包括星状神经节、胸交感、腰交感神经毁损）、内脏神经丛毁损（包括腹腔神经丛、上腹下神经丛、奇神经等毁损）等。

　　2、物理性毁损神经，主要应用射频热凝技术，该技术是通过射频仪发出高频率射电电流,由仪器连接的射频针使疾病部位的神经组织能产生热量,达到阻断疼痛信号向脊髓神经传导，破坏疼痛传导通路，使之无法传入大脑，不能产生疼痛感觉和体验，从而达到控制疼痛的目的。

　　根据射频部位的不同，可以分为如下几类：三叉神经节的射频热凝术、经皮背根神经节切断术、和胸腰交感神经射频毁损、经皮颈髓前外侧神经射频毁损术。

　　（二）各种影像引导技术的应用

　　近些年来，以上介绍的各种不同部位的物理、化学神经毁损性治疗技术不断地改进，但改进的关键不是化学药物的更新，也不是射频仪器的升级，而是各种影像引导技术的不断进步和多样化。正是各种影像引导技术的出现，致使有关癌痛的神经毁损治疗的疗效不断提高，并发症不断降低。目前临床广泛应用的影像引导设备包括：C－型臂X线机、CT、MRI、体外超声、内镜超声等设备

　　1、C型臂引导下进：C型臂X线设备小，使用方便、简便易行，可提高成功率，X线透视下行神经阻滞或毁损，影像清晰、直观、整体感强并可动态观察，因此X线透视目前仍是神经阻滞毁损的基本影像引导方法。但C型臂引导下造影不能提示是否穿刺到血管或器官，也无法判断针尖在椎体前方的确切距离或注射溶液的实际扩散范围，存在着一定的不足。

　　2、CT引导下进行：CT引导穿刺具有以下优点：(1)CT为横断面成像，避免了影像的前后重叠，且可进行薄层扫描，确保穿刺的准确性。(2)CT密度分辨力高，可清楚地显示穿刺路径及周围的动脉、静脉、内脏器官、淋巴结等重要结构，对选择穿刺点、进针路线及深度等非常重要。穿刺过程中，可准确显示针尖的位置，避免损伤重要脏器，确保疗效。(3)可在CT显示屏上模拟标记穿刺点、进针角度、深度，指导术者准确进针。(4)CT可准确显示乙醇（混合造影剂）的弥散范围，以判定乙醇用量是否充足，乙醇有无渗漏等。

　　3、MRI引导下进行：在所有辅助方法中，MRI可以提供最接近于实际解剖结构的影像。在临床工作中，一些医生采用其作为微创介入手术的影像引导方法。MRI影像可以提供矢状面图像，使术者充分了解解剖结构与穿刺针位置。手术中必须应用特制的穿刺针，不能应用普通金属针。此外MRI还可以清晰的显示软组织影像，如肾脏、输尿管、脊髓及主动脉等。不需要注入造影剂，可以用生理盐水代替。同时还可以提供三维图像。所有的这些优点均可以显著减少因穿刺不准确而带来的并发症，同时还可以缩短手术时间。

　　4、通过超声引导进行：

　　体表超声：B超引导下经皮穿刺神经毁损性阻滞治疗癌痛，能清晰地显示各种动静脉血管及周围结构，可以依据血管标志，依靠化学药物的弥散作用，寻找并有效毁损神经。B超能够清晰获得完整的血管二维影像，因此可以通过超声显像为各种神经节进行间接定位。通常先行穿刺部位的B超扫描，根据超声显像定位皮肤穿刺点，然后在B超动态监测下进针到靶区域，进行诊断性阻滞后注入神经毁损药物。

　　内镜超声：内镜超声可以引导腹腔内神经阻滞或毁损，应用线阵式超声内镜能将药物注射于腹腔神经区域，用于治疗由胰腺癌等腹部疾病引起的剧烈腹痛。腹腔神经节与胃腔相邻，穿刺距离近，定位准确，损伤和并发症较少，其操作简单，患者痛苦小。将充满生理盐水的内镜超声穿刺针经活检通道置入内镜，实时监测下穿刺入神经区域，先注射2%利多卡因，然后注射无水乙醇，注射后通过内镜超声可见云雾状回声。在腹主动脉的另一侧神经丛区域重复上述操作。应用这种方法甚至可以进行门诊治疗，仅需要对患者轻度镇静。

　　三、其他微创介入治疗方法

　　1、立体定位放射性I125粒子永久植入：由于体外放射有对病人日常生活干扰大、费用高、副反应大、放射防护困难等缺点，因此目前微创组织间放射粒子植入法逐渐得到发展，其具有靶准、正常组织损伤小、方法简便、经济等优点。该方法可与手术治疗相结合，或在CT、B型超声引导下以及在内窥镜、腹腔镜直视下穿刺植入，是一种肿瘤外科学与肿瘤放射治疗相结合的方法。应用放射粒子植人方法治疗手术无法切除的肿瘤，可以提高患者生存时间及生存质量，明显减轻疼痛症状。粒子植入采用模板法或缝扎法，术中根据术前制定的治疗计划，在直视下经粒子植入枪和专用施源器植入。

　　2、肿瘤射频治疗：射频治疗是目前治疗实体肿瘤的一种常用方法。目前射频消融已广泛用于肝癌、肺癌等实体肿瘤的治疗，并取得较好的疗效，并且优于微波和乙醇注射等疗法。目前有很多临床医生将这种方法应用于治疗癌痛，通过术中或在影像设备引导下进行。射频作用同时可以使肿瘤周围血管凝固，进一步加重肿瘤的缺血坏死，延缓肿瘤生长，并有利于防止肿瘤转移。射频治疗可以在CT和B超引导监测下进行，能清晰地观察到肿瘤与周围大血管粘连的程度及周围关系，充分显露肿瘤边界，有效地避免周围脏器损伤和穿刺部位出血。其缓解疼痛的主要机理是毁损肿瘤、减轻压迫及直接毁损局部神经。

　　展望

　　1.细胞与基因水平的镇痛新疗法

　　细胞水平的疼痛治疗主要有细胞植入治疗和基因治疗两种方法。细胞植入是将体外培养的自体细胞移植人体内，通过类似生物微泵的作用使这些移植细胞持续分泌抗痛蛋白、抗痛蛋白调控因子、酶或信号转导因子，达到镇痛的效果，如牛肾上腺嗜咯细胞植入癌痛患者脊髓蛛网膜下腔，通过分泌阿片肽、儿茶酚胺、神经营养因子等可达到长期的镇痛作用。基因治疗通过改变人体内的基因表达、特异地干预疼痛的生物行为、以达到治疗目的，在疼痛研究中基因疗法有两个方向：即上调抗痛基因表达和下调疼痛基因表达，从而控制疼痛。初步研究表明，这些方法具有确切的镇痛作用，为癌痛的治疗提供了新的发展方向。

　　2.骨保护素（osteoprotegerin）：Honore等报道骨保护素具有良好的抗伤害作用。骨保护素属可溶性TNF受体家族成员，可结合和封闭OPG配体（OPGL）。OPG通过抑制OPGL对破骨细胞的激活发挥抑制骨质破坏的作用。OPG在小鼠股骨癌症痛模型中应用，可完全阻断肿瘤引起的骨质破坏，去除肿瘤部位的破骨细胞，减轻但不能完全消除痛行为和神经化学改变，脊髓强排肽和GFAP恢复到基线水平，c-fos和SPR内吞减少，但未降低至基线水平。

　　3.神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF）受体拮抗剂：抗NGF治疗骨癌痛模型小鼠，10mg/kg抗NGF单克隆抗体腹腔注射，镇痛效果大于或相当于10mg/kg吗啡。

　　4.其它新药

　　其它治疗骨癌痛的新药有：瞬时型感受器受体野香子兰I型拮抗剂（Transientreceptorpotentialvanilloidtype-Ⅰantagonists）；针对肿瘤血管生成（tumorangiogenesis）的抗体治疗、ET受体拮抗剂、VRl拮抗剂、ASIC拮抗剂、NMDA2B亚型受体拮抗剂、P2X3受体抑制剂、烟碱受体激动剂、辣椒素类、钠通道阻断剂、缓激肽阻断剂、5-HT阻断剂、生长因子抑制剂等，实验研究显示了良好的应用前景。

　　（实习编辑：刘佩仪）