葡萄糖转运体抑制肿瘤

　　由于葡萄糖具有极性亲水性，它不能穿透疏水性的细胞膜，因此需要借助一类特殊的跨膜转运蛋白-葡萄糖转运体(GlucoseTransporters，GLUT)。肿瘤细胞的GLUT表达显著上调，这表明肿瘤细胞将葡萄糖作为主要的ATP能量来源。肿瘤大量消耗葡萄糖必然加大了葡萄糖的摄入量，最终加剧葡萄糖代谢。

　　研究发现，ATP过量表达与肿瘤的恶性程度、侵袭性和不良预后密切相关。我们列举了多种GLUT-1抑制剂，例如不可逆抑制剂(WZB117和Phloretin根皮素)、diclofenac(双氯芬酸)、apigegnin、fasentin、STF-31、以及临床获批药物ritonavir(利托那韦)。

　　WZB117和Phloretin是GLUT1的不可逆性抑制剂，可以显著降低葡萄糖的摄入量和细胞内的ATP水平，从而抑制糖酵解和细胞生长。补给外源性ATP可以缓解肿瘤细胞的WZB117-诱导性细胞毒性，这表明WZB117等GLUT抑制剂通过降低细胞内ATP水平抑制肿瘤细胞生长。

　　Diclofenac除了具有抗炎症作用和抗肿瘤活性(由COX-1和COX-2介导)外，还是一种GLUT-1抑制剂。最近研究表明，Diclofenac可以有效抑制黑色素瘤细胞摄入葡萄糖。与Diclofenac相同，天然产物黄酮类化合物apigenin也是一种GLUT-1抑制剂。

　　先前有人推测apigenin可能通过细胞周期阻滞来发挥抗肿瘤活性，但是最近研究发现apigenin可以显著抑制GLUT-1的表达，从而降低人类胰腺癌细胞的葡萄糖摄入。查阅临床试验官方网站可以发现，有一项旨在研究apigenin对结直肠癌复发影响的临床试验(NCT00609310)，不过该项试验尚未开展。

　　流行病学研究发现，抗HIV“鸡尾酒”可以显著降低某些肿瘤的发病率，HIV蛋白酶抑制剂具有抗肿瘤活性？研究发现，Ritonavir可以诱导多发性骨髓瘤细胞(McBrayer)和卵巢癌细胞(Kumar)凋亡。卵巢癌组织中的葡萄糖转运体高水平表达(GLUT1和GLUT3)与不良预后密切相关。

　　尽管Ritonavir对卵巢癌细胞的凋亡诱导作用可能与PI3K/Akt通路受抑制相关，但是有证据表明Ritonavir可以抑制胰岛素依赖型GLUT4活性。多发性骨髓瘤细胞研究结果表明，GLUT8和GLUT11是细胞增殖和存活所必需的，GLUT4是细胞葡萄糖代谢(ATP产生)所必需的。

　　体内研究发现，葡萄糖转运体抑制可以下调ATP依赖性p-糖蛋白泵水平，从而升高肿瘤细胞的化疗敏感性。Ritonavir可以升高多发性骨髓瘤细胞对doxorubicin的敏感性。部分肿瘤细胞因为P-糖蛋白过量表达而产生daunorubicin耐药性，GLUT-1抑制剂phloretin可以降低这些肿瘤细胞对daunorubicin的耐药性。

　　相比于上述对GLUT-1靶向性不强的分子或作用机制复杂的天然产物，fasentin是一种小分子GLUT-1选择性抑制剂。研究发现，fasentin可以与葡萄糖转运体的特异性位点结合，限制细胞对葡萄糖和营养的摄取，从而提升细胞对FAS和肿瘤坏死因子凋亡-诱导配体(TRAIL)的敏感性。

　　尽管fasentin自身不能诱导细胞死亡，但是它为寻找高效非天然产物葡萄糖转运体抑制剂起了个好头，例如STF-31就具有合成致死活性。

（实习编辑：闫晨）