癌症生物细胞免疫疗法综述

　　一、癌症免疫治疗的发展

　　癌症免疫治疗包括细胞因子(白介素-2，干扰素-a)，作用于共刺激分子的单克隆抗体(CTLA-4-阻断抗体ipilimumab，PD-1阻断抗体Nivolumab;此外一些靶向治疗药物如郝赛汀，极少部分通过免疫系统发挥抗癌作用，也可称为免疫治疗药物)，以及细胞基础的治疗(DC基础的疫苗、过继性T细胞回输，后者包括正在开发的工程T细胞回输)3大类。癌症免疫的研究和应用始于1890，由于WilliamB.Coley(1862-1936)证明，细菌产物(Coley毒素)对不能手术的癌症有疗效。经历了3个过程，刚开始的狂热期(1978-1985)，悲观期(1985-1997)，复兴期(1997-目前)。

　　在2010年4月底号，FDA批准细胞免疫治疗疫苗sipueucel-T(Provenge)，治疗晚期前列腺癌，被认为是癌症免疫治疗的主要突破。Provenge含有自体外周血白细胞和融合蛋白PAP(前列腺酸性磷酸酶)+GM-CSF。治疗过程是，患者先进行自体淋巴细胞的分离，然后与PAPGM-CSF在体外培养3天，抗原呈递细胞(APC)处理PAP并诱导免疫反应。收集培养产物制备成250ml(即称为药品Provenge)回输给患者。成分也包括T细胞、B细胞、NK细胞和其他细胞，每袋Provenge的细胞数目和比例可能不同，但至少含5.0×108个CD54+的T细胞。

　　二、癌症免疫治疗的国内外现状

　　细胞基础的免疫治疗是癌症免疫治疗的重要组成部分，由于临床上不断报道使用具有抗肿瘤活性T淋巴细胞或NK淋巴细胞成功治疗肿瘤的病例，过继性回输治疗越来越受到大家的关注。

　　对于免疫治疗领域，国内外有专业协会和组织，如theAssociationforCancerImmunotherapy(CIMT，德国美因茨)，其专业杂志是CancerImmunology,Immunotherapy，以及其他专业杂志Journalofimmunology，Clinicalimmunology和Journalofimmunotherapy，已经发表了大量癌症细胞免疫治疗的研究。同样，关于细胞生物治疗的安全性和有效性，有大量的临床和基础研究数据，例如2000年9月，东京大学TadatoshiTakayama等报道(TheLancet,Volume356,Issue9232,Pages802-807,2September2000)，过继淋巴细胞输注的免疫治疗可以降低肝细胞肝癌的复发，免疫治疗组，3年的无第一次复发率为48%vs33%,五年为38%vs22%。免疫治疗组有明显延长的无复发生存时间，而且安全性好。

　　2014年6月的ASCO会议上，美国著名的癌症免疫治疗中心(MemorialSloanKettering'sLudwigCenterforCancerImmunotherapy)接受媒体采访时，也提到使用过继的T细胞(体外扩增)回输治疗晚期宫颈癌患者的明显疗效。

　　2009年4月，卫生部发布《自体免疫细胞(T细胞、NK)治疗技术管理规范》将免疫细胞治疗技术列入第三类医疗技术并允许首批临床应用，目前已有百余家三甲医院开展该项技术，且有明确的收费标准，大部分省市进入医保和新农合。

　　2012年，科技部发布《“十二五”科技发展规划》明确将肿瘤免疫细胞治疗技术列为重点支持项目。

　　国内较早开展生物免疫治疗的单位是武警北京总队第二医院的生物诊疗中心，早在2009年初，他们就引进了美国天普大学和斯坦福大学的自体细胞培养技术和GMP标准化实验室。他们与中华医学会共同开展的肿瘤生物治疗专项课题研究一直代表着国内前沿技术。目前采用的5A细胞免疫治疗技术(自体细胞基础的，细胞因子和特异抗原刺激的，包含DC、各种T细胞的细胞免疫治疗)已经发展为第五个代次的生物治疗阶段，在对癌细胞识别的精确性，对肿瘤干细胞的杀伤力度和治疗安全性均处于国内领先地位。

　　三、癌症免疫治疗的地位和作用

　　癌症生物免疫疗法已经作为公认的除手术、放疗、化疗之后的第四大治疗方法，主要作用在于防止术后转移复发，消除放化疗毒副作用，提高生活质量，延长生存期。当然，正如北京武警二院生物诊疗中心专家李志亮所说，癌症生物细胞免疫治疗并不是晚期癌症患者的救命稻草，一定不能等到无药可救了才来接受治疗，相反，在早期配合手术、与其他治疗联合作用期使用，它所起到的效果会更显著。

　　目前癌症治疗是个体化策略，可能是1万个癌症患者，使用1万种治疗方案，而细胞免疫治疗天然具备这种个体化治疗的优势。

　　北京武警二院生物诊疗中心温洪泽医生说，所有研究癌症生物治疗的机构目前正在努力去改善各种治疗策略，以提高过继性回输治疗对肿瘤发生免疫逃逸时的疗效和持久性。这些策略包括：过继性回输治疗联合化疗，联合放疗，联合放化疗和通过的基因工程改造来提高T细胞的功能和肿瘤靶向性。

　　另一方面，晚期癌症患者，以姑息治疗为主，评估疗效主要是生活质量的改善，包括疼痛、睡眠、体力的改善，也包括负性情绪，饮食，大小便和日常活动。根据临床所观察到的效果，绝大多数癌症患者在经过生物免疫治疗后，以上方面均得到了改善。

　　细胞生物治疗具有的较好的疗效，对于癌症患者，尤其是热切希望延长生命的患者，具有选择治疗的权利。同样，FDA批准靶向治疗药物特罗凯治疗晚期胰腺癌(费用接近2万/月)，中位生存时间延长2周(简单的说，吃不吃药，平均多活14天)。而单独细胞免疫治疗的有效率在临床上远远大于这个结果，并且通过配合化疗(靶向治疗)，手术、放疗，将能够进一步提高患者的生存时间，同时在改善晚期患者(尤其是老年患者)的生存质量上，也是一个合理的选择。

　　四、癌症免疫治疗的将来

　　拉尔夫·斯坦曼发现DC后近40年，其成就在2011年获得诺贝尔医学或生理学奖所确认，而他自己也因为其独特的细胞免疫疗法把自己晚期胰腺癌的6个月生命延长了4年之久。

　　然而，DC被发现的时候，科学界中有许多质疑的声音。然而，拉尔夫不屈不挠地继续着对DC的研究。他告诉他的实验室成员和同事，做实验就够了!最终，他的数据不仅消除了别人的怀疑态度，还创造了一个免疫生物学的新领域(NatRevCancer.2012Mar22;12(4):265-77.)。在癌症免疫治疗领域中，DC理论的发展由最初受到的怀疑，到现在终于迎来了免疫治疗的时代。我们对于DC在癌症免疫疗法中作用的观点已经显著发展，从早期的体外DC疫苗试验，到全新的一整套治疗选择，包括体内重整DC分子通路。正如癌症免疫治疗已进入癌症治疗的前沿，DC为基础的治疗已成为癌症免疫治疗的前沿。

　　很多肿瘤患者为获得极微小的、可能治愈机会，或仅仅为了延长寿命，而不得不在医生的帮助下接受各种毒副作用极大的治疗。细胞免疫的过继性回输治疗具有高效安全性，为患者提供了一种变革性治疗模式。因此从患者的立场出发(癌症治疗的4P观点是患者参与治疗的选择)，不放弃一个生命，是每个健康提供者的职责。但是，要告知患者及家属，真实的疗效、安全性和费用效益比，再提供个体化治疗。

　　NEJM，Science，Nature，Cell，JAMA等国外顶级杂志说的是免疫治疗的时代已经到来，我们也在临床应用上看到了乐观的疗效，然而生物免疫治疗的技术仍然需要改进，癌症仍然是人类健康的巨大挑战，需要个人、社区、医生、政府甚至跨政府组织的共同努力。

（实习编辑：闫晨）