TDF治疗后出现肾功能不全的患者 该如何抗病毒治疗？

一、病例介绍

患者郭某，男性，71 岁，主因「间断乏力、纳差 33 年，发现肝占位 8 年余」于 2019-2-30 收入院。

患者 1986 年出现乏力、纳差， 多次外院查 HBsAg、HBeAg 阳性，肝功 ALT 50-100u/L，间断保肝治疗。2009 年出现腹胀、双下肢浮肿，化验 HBsAg 阳性、HBeAg 阴性，HBV DNA 阳性，Scr 90umol/l, B 超示：肝硬化，腹水，胃镜示食道胃底静脉曲张，诊为「肝炎肝硬化 活动性 失代偿 乙型」，外院予阿德福韦酯抗病毒 1 月后病毒转阴。2010 年我院查血 Scr118umol/l, 换用拉米夫定 100 mg qd 抗病毒，3 月后 HBV DNA＜5E+2copies/ml，血 Scr100umol/l。2011 年 3 月腹部增强 CT: 肝右叶 3 cm 结节，肝癌可能性大，经肝动脉造影确诊肝癌，行肝动脉化疗栓塞术和肝癌射频消融术。2013 年 4 月查 HBV DNA 定量 1.4E+3IU/ml，HBV DNA 序列示拉米夫定和恩替卡韦耐药位点 M204I 阳性，血肌酐 110umol/L, 改为服用富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）300 mg Qd 抗病毒。2013 年 7 月进口 HBV DNA＜20IU/ml, 血肌酐 110-120umol/L。期间复查腹部核磁：肝癌介入术后，可见治疗后病灶周围强化，间断行肝动脉化疗栓塞术。期间查尿β2 微球蛋白时有升高，提示肾小管早期损伤，因耐药及药物不可即性等原因，无法更换治疗，在金水宝护肾及严密监测 eGFR、血肌酐、血尿素氮情况下，继续服 TDF 抗病毒治疗。2018 年 12 月 5 日为复查评估肿瘤进展入院。既往 2 型糖尿病、糖尿病周围神经病变、右眼糖尿病视网膜病变病史，应用胰岛素控制血糖。否认其他病史、饮酒史、手术外伤史、输血史、过敏史。查体：T36.4℃，P80 次 / 分，R20 次 / 分，BP120/70 mmHg。神志清楚，肝病面容，皮肤巩膜无黄染，肝掌阴性，蜘蛛痣阴性。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部饱满，全腹无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝、脾、胆囊未触及，Murphy 征阴性，肝区叩痛阴性。移动性浊音可疑。双下肢色素沉着，双下肢轻度凹陷性水肿，病理征阴性。

入院诊断：肝炎肝硬化 活动性 失代偿 乙型 原发性肝癌

二、诊治过程：

2018 年 12 月入院后完善检查：ALT 15.6u/l, AST 26.3u/l, Tbil 17umol/l, ALB34 g/l, 血磷 0.76 mmol/L（正常值 0.85-1.51 mmol/L），血钙 1.96 mmol/l。BuN8.9 mmol/L，血肌酐 160.6umol/l， eGFR 36 ml/min/1.73m2，尿常规: 未见明显异常，尿蛋白阴性，红细胞 0p/HPF, 白细胞 0p/HPF。HBV DNA＜20IU/ml。入院后查骨密度示：骨质疏松。停用用 TDF，换用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗至今。2019 年 6 月 14 日复查 HBV DNA 未检测到， ALT 14u/l, AST 25u/l, Tbil 14umol/l, ALB36 g/l, 血磷 1.14 mmol/L，血钙 2.11 mmol/l。BuN8.1 mmol/L，血肌酐 110.6umol/l， eGFR 58 ml/min/1.73m2。

分析病情：患者老年男性，乙肝肝硬化基础，糖尿病多年，已出现糖尿病视网膜病变，糖尿病和慢乙肝均为慢性肾功能不全的高危因素。肝病方面，为核苷经治患者，最初应用阿德福韦酯过程中出现血肌酐升高，换用拉米夫定后肾功有所恢复。因出现 M204I 变异，2013 换用 TDF 抗病毒治疗，获得得病毒、生化血应答，肾功处于正常高限。2018 年 12 月因肾功恶化改用 TAF 抗病毒，换用 4 月后复查仍处于病毒学、生化学应答良好，但血肌酐及 eGFR 明显恢复。

三、专家点评：

本病例特点：1 抗病毒治疗开始晚，患者发展至乙肝肝硬化才开始抗病毒治疗。2 乙肝肝硬化基础上，发展至肝癌风险高。3 患者初始抗病毒治疗年龄 60 岁，具有多年糖尿病病史、慢乙肝等可能引起慢性肾损害的基础疾病。该患者 2009 年初始治疗时已处于乙肝肝硬化，失代偿期，当时外院选用阿德福韦酯。近几年国外指南已明确建议初始治疗，不能应用干扰素的患者，首选 ETV\ TDF、TAF。4 患者为核苷经治，多种抗病毒药物均使用过，曾出现 M204I 位点变异， TDF 可以获得病毒学应答，但血肌酐进行性上升，换用 TAF 单药后仍取得病毒学应答，但肾、骨副反应明显减轻。5 患者血肌酐上升的原因，可能与老龄、慢性 HBV 感染、长期糖尿病有关，也可能与核苷（酸）类似物应用出现肾小管损伤有关，患者β2 微球蛋白时有升高。但在肾功能受损的情况下，换用对肾功能影响更小的 TAF 是正确的选择。患者换用 TAF 后，血肌酐明显下降，eGFR 有所恢复。6 对于老年患者，骨质疏松是常见现象，是否完全归结于核苷（酸）类似物骨骼方面不良反应，很难明确，但换用 TAF 后该患者低血磷纠正。故建议老年患者，有慢性肾脏病高危因素的患者及骨质疏松的患者，首选 TAF。

四、总结

富马酸丙酚替诺福韦 TAF 血浆浓度为 TDF 的十分之一。TAF 不在血液中水解，在进入肝细胞后才水解为替诺福韦，并进一步双磷酸化后成为有效成分双磷酸替诺福韦。其代谢途径中关键酶羧酸酯酶 1 主要在 HBV 感染的肝细胞中表达，所以 TAF 具有靶向性，使得肝细胞内只需接近 300 mg 的 1/10(25 mg) 就足以发挥作用。同时 TAF 血浆浓度低，必然副作用小，对肾、骨影响小。也正是 TAF 的靶向性及入胞才水解的特性，TAF 在血浆中稳定性高且浓度低，血液中暴露的 TFV 经由循环进入肾小管的量也因此大幅度降低，因此提高了 TAF 的肾脏安全性，也大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低的风险。

对于老年患者、有慢性肾功能不全高危因素、骨质疏松的患者，同时已出现拉米夫定相关耐药突变的患者，TAF 为首选。