富马酸丙酚替诺福韦（TAF）挽救治疗一例
摘要：丙酚替诺福韦（TAF）是一种新的替诺福韦前体药物，血浆稳定性较好，可通过较小的药物剂量达到同等抗病毒效果。
患者男性28岁，有乙肝家族史。自幼发现乙肝携带，HBeAg（+）。2017年10月前因发现脾大，ALT轻度升高，基线HBV DNA3.26e+7 IU/ml。开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）抗病毒治疗。用药8周HBV DNA小于检测下限，肝功能正常。但同时发现血清肌酐SCr101.5μmol/L，eGFR88.81ml/min/1，AFP正常。无自觉不适。治疗未调整，之后连续3月复查，2018年2月血肌酐缓慢升高最高达113.9μmol/L，eGFR76.14 ml/min/1，尿蛋白（-），AFP正常。HBVDNA持续小于检测下限，肝功能正常，无自觉症状。治疗将TDF改为恩替卡韦0.5mg/天。2018年4月再次复查HBV DNA 1.52e+3IU/ml， HBsAg以及HBeAg滴度均有回升，AFP13.17ng/ml，超声检查未见异常。之后每月均复查，ALT波动于40-88IU/L，AST波动于30-50IU/L，AFP波动于11-13 ng/ml，HBV DNA在2.0e+3IU/ml以内波动。但血清肌酐水平逐步下降，eGFR缓慢回升。2018年10月复查时HBV DNA 1.14e+7IU/ml， AFP 13.09ng/ml，SCr92.1mmol/L， eGFR97.75 ml/min/1，ALT88.1U/L， AST46.6IU/L，TBiL32.1μmol/L。检查rtL180M（+）rtM204V（+）rtS202G（+），病毒基因型C型。患者于2019年1月富马酸丙酚替诺福韦（TAF）正式上市后开始使用。用药8周后复查结果：ALT40.1U/L， AST22.6IU/L，TBiL21.1μmol/L，AFP 10.28ng/ml， HBV DNA2.79e+4IU/L，eGFR89.16 ml/min/1， SCr98.8μmol/L.MRI检查未发现占位性病变。全部病程中钙磷水平始终在正常范围内。尿蛋白（-）。治疗期间无不良事件发生。
目前对于慢乙肝的治疗各大指南推荐的一线抗病毒药物就是恩替卡韦和替诺福韦，他们都有强效和低耐药的共同特点。文献报告TDF抗病毒治疗效果更强[1]。另外，替诺福韦中国注册III期临床研究结果显示未发现耐药病例，同时也表现了良好的安全性。因此替诺福韦作为乙肝抗病毒治疗首选药物的情况也逐渐增多。但尽管如此替诺福韦在肾脏方面的副作用[2]，也是人们所担心的。该患者应用TDF治疗8周后表现出良好的病毒学应答，能有效抑制病毒复制并实现了肝功能的复常。但同时也出现SCr升高的表现，由于轻度升高当时并未立即调整治疗方案，在随后的监测中SCr继续缓慢升高，并伴eGFR的下降，由于当时丙酚替诺福韦（TAF）未上市，只得改用恩替卡韦（ETV）。患者换用ETV后肾功能逐渐改善，但在接受ETV治疗期间，发现ETV抑制病毒的效果并不理想，出现病毒学突破，病毒载量开始增高，并在改用ETV6个月后检测到HBV的耐药变异，检查rtL180M（+）rtM204V（+）rtS202G（+）。另一方面我们注意到当病毒抑制不理想的时候，出现了AFP的轻度升高。有文献报告慢乙肝患者低病毒血症与较高的肝细胞癌风险有关[6]， 所以该患者需要尽快充分抑制病毒。
丙酚替诺福韦（TAF）是一种新的替诺福韦前体药物，血浆稳定性较好，可通过较小的药物剂量达到同等抗病毒效果。TAF在中国乙肝患者中的临床Ⅲ期研究数据表明：接受TAF治疗病毒学应答率与接受TDF治疗的患者相当，且安全性和有效性高于TDF组患者[7][8]。欧洲肝脏研究学会（EASL）与美国肝病研究学会（AASLD）现在均推荐LAM耐药患者的挽救治疗使用TAF或TDF[3，4]。今年1月TAF在中国正式上市，该病例换用TAF后，病毒水平开始下降，肝功能改善，肾脏功能未出现损害表现，提示TAF在该患者中的肾脏安全性明显优于TDF。该病例另外一个特点是TAF用于发生病毒学突破并有多重耐药的患者治疗效果较好。说明TAF用于其他NA经治并出现多重耐药的患者仍然具有良好的病毒学应答，具有更好的耐药屏障。TAF在该患者中可在有效抑制病毒复制的同时维持良好的肾功能，TAF能够在实现抑制HBV复制的同时肾功能亦得到改善目前也有相关的文献报告[5]。
总结该病例显示TAF可在存在多重耐药、伴有肾脏损害患者中可以有效抑制病毒复制、维持其肾功能且无毒副作用，故对于有多重耐药的病例这是可考虑的一个挽救治疗选项，但对病毒的抑制速度可能较初始治疗的患者慢。另外随着HBV DNA的抑制，患者AFP水平也开始下降，目前该患者仍在随诊治疗中。
参考文献：
[1] Gao L， Trinh HN， Li J， et al. Tenofovir is Superior to entecavir for achieving complete viral suppression in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with hgh HBV-DNA. Aliment Pharmacol Ther.2014 Mar; 39(6):629-37.
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[7] 庄辉.有效抗病毒是降低肝硬化肝癌风险的关键[J].中国当代医药，2019，26（2）：1-3
[8] Hou J， Duan Z， Chen Y， et al. tenofoviralafenamide compared with tenofovirdisoproxilfumarate in HBeAg-negative and -postive patients with chronic hepatitis B from China: efficacy and safety results at week 96 [M]. The 15th National Congress of Chinese Society of Infectious Diseases.
专家简介
韩大康，首都医科大学附属北京佑安医院肝病与肿瘤生物科副主任医师、医学硕士，首都医科大学北京佑安医院优秀见习教师，全国肝胆病咨询专家。工作25余年一直从事肝病专业的临床医疗、教学、科研工作，对慢性肝炎的抗病毒、抗纤维化、肝脏肿瘤、重型肝炎
肝衰竭治疗有丰富的临床经验。对于肝脏肿瘤进行了靶向和免疫治疗的临床研究。在肝胆相照上发表科普文章17篇。参与编写《疑难及重症肝病查房实录》《人工肝治疗学》《新编临床实习手册》《感染科专科医师临床思维》等著作。
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