全球有近3亿乙肝病毒携带者，东亚和非洲为重灾区

全球有近3亿乙肝病毒携带者，东亚和非洲为重灾区

美国等国研究人员根据此前多项研究数据和多名各国专家意见，通过建模研究发现，2016年全球约2.92亿人是乙肝病毒携带者，约占全球人口总数的近4%。其中，东亚和撒哈拉以南地区乙肝病毒携带者最为常见。

乙肝病毒主要通过母婴、血液或其他体液传播。乙肝表面抗原阳性持续6个月以上、但肝功能基本正常的慢性乙肝病毒感染者被称为乙肝病毒携带者，其中一部分会发展为乙肝患者。

研究人员指出，目前仍没有药物能根治乙肝，但是乙肝抗病毒药物能有效缓解症状。如果不予以治疗，乙肝最终可能发展成肝癌等严重的肝脏疾病。据统计，全球每年约60万人死于乙肝导致的更严重的肝脏疾病。

为阻断乙肝病毒的母婴传播，世界卫生组织推荐在新生儿出生24小时内接受注射第一剂乙肝疫苗。

即使任重道远，也要砥砺前行！

上海交通大学附属瑞金医院谢青教授在《临床肝胆病杂志》2017年第8期“乙型肝炎重点号”中发表述评：《慢性乙型肝炎抗病毒治疗的挑战与策略——如何实现临床治愈最大化》，让我们跟随专家视角，回顾慢性乙型肝炎治疗的发展进程，展望慢性乙型肝炎治愈的未来。

CHB治疗的目标及现有的抗病毒治疗方案

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版）》中提出对于CHB新的治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，从而改善生化质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。

目前指南推荐的一线抗病毒治疗方案仍为NAs及PEG-IFN。NAs抗病毒机制在于其作用于HBV逆转录酶，选择性抑制病毒复制，从而快速降低血液中HBVDNA载量。具有抗病毒效果好、不良反应少、口服给药较为便捷等优点，但难以实现HBsAg消失或血清转换，很难达到治疗的理想终点，因此需要长期服用，给患者造成一定的经济及心理负担。PEG-IFN能与受体结合，诱导宿主产生一系列细胞因子，通过调节机体自身免疫从而发挥抗病毒的作用。具有有限的疗程、较高的HBsAg血清学转换等优点，但由于其骨髓抑制、神经症状、诱发自身免疫紊乱等副作用，加之皮下注射的给药方式，目前在临床应用中不如NAs普及。二者从作用机制上比较，NAs无法直接清除cccDNA，而cccDNA的持续存在必将持续产生HBsAg，因此NAs治疗的患者难以实现CHB临床治愈。而以IFN为基础的治疗则可通过调节自身免疫，诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内cccDNA，更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转。

NAs治疗CHB在控制病情、阻止疾病进展方面成效显著，但实现临床治愈仍很有限

我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中首次提出对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。何为临床治愈？即持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、HBVDNA持续阴转、肝组织学轻微或无病变，从而实现患者降低肝硬化、肝癌风险，减少死亡及肝移植发生率。临床治愈已成为现阶段可以追求的目标，也是更好改善CHB患者最终临床结局的关键。纵观抗病毒治疗历经20余年，NAs的问世为CHB治疗开辟了一个新时代。但在取得显著成果的同时，也发现了NAs治疗CHB实现临床治愈的希望较小。相关研究提示HBeAg阳性患者抗病毒治疗1年后的HBVDNA阴转率为：拉米夫定36%~40%，阿德福韦63%，恩替卡韦67%，替诺福韦76%~93%；HBeAg血清学转换率为：拉米夫定18%~23%，阿德福韦54%，恩替卡韦21%，替诺福韦68%；HBsAg清除率为：拉米夫定＜1%，阿德福韦0，恩替卡韦0~2%，替诺福韦0~3%。即使延长NAs的治疗疗程，对HBsAg清除率的提升效果也不显著。Chevaliez等研究入组30例接受不同NAs治疗的CHB患者，中位随访时间102个月（8.5年），根据HBVDNA和HBsAg水平动力学建立数学模型，推算已实现HBVDNA不可测的NAs治疗患者，清除HBsAg的中位时间为52.2年。因此，NAs治疗CHB难以实现临床治愈。此外，部分NAs长期应用还存在一些副作用，如阿德福韦及替诺福韦长期应用所致的肾功能损伤、血磷下降，替比夫定引起的肌酸激酶升高等。因此对CHB患者的临床治疗不应仅仅局限于NAs。

PEG-IFN治疗CHB更有望实现临床治愈

从作用机制的角度出发：以IFN为基础的治疗可通过调节自身免疫，诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内cccDNA，更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转。大量的临床试验证明IFN尤其是长效IFN更容易实现HBsAg清除。早在2005年Lau等即研究过HBeAg阳性CHB患者在治疗24周时单用PEG-IFNα-2a180μg，比单用拉米夫定有更高的HBeAg血清学转换（32%vs19%）、HBVDNA阴转率（32%vs22%）以及HBsAg转换（6例vs0例）。李明慧等纳入81例经NAs(包括拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦)治疗且HBVDNA和HBeAg均为阳性的患者接受PEG-IFNα-2a个体化治疗，PEG-IFNα-2a治疗中位时间19.6个月，8.6%获得HBsAg清除或血清学转换，HBeAg清除率为40.7%，转换率为383%。2011年Liaw等对IFN治疗HBeAg阳性患者的剂量及疗程进行了研究，发现IFN180μg应用48周较90μg应用24周可获得更高的HBeAg血清学转换率，且发现基线HBsAg低于1500IU/ml的患者更容易获得HBeAg血清学转换，而HBsAg高于20000IU/ml的患者治疗效果较差。近年来，PEG-IFN单用治疗CHB患者方面的研究取得了许多进展，为CHB患者实现临床治愈提供了新方向。

实现CHB治愈的新药研发以及未来的方向

新型抗病毒制剂主要针对的靶点包括以下几个环节：HBV入胞、cccDNA的产生及加工、病毒复制以及病毒蛋白的表达等。几种抑制病毒复制的新药已经比较成熟，在临床试验取得突出成绩。大家较为熟悉的吉列德公司TAF的2个Ⅲ期临床均获得成功，在低于替诺福韦酯的1/10剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，有望取代替诺福韦酯。近日召开的2017年欧洲肝病学会大会上，丁艳华、牛俊奇两位教授团队公布两种抗HBV新药—甲磺酸莫非赛定（GLS4JHS）和帕拉德福韦的一期临床试验，入选大会最佳亮点。其中GLS4JHS是我国自主研发的新一代二氢嘧啶类药物，通过干扰HBV病毒衣壳体组装抑制病毒复制，其抗病毒效果明显优于拉米夫定，且对拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦耐药株均有明显的抑制作用。

近几年研究较多的还有入胞抑制剂myrcludex-B、靶向cccDNA的药物等。其中入胞抑制剂myrcludex-B可被用于阻断HBV暴露后感染的蔓延、CHB感染者接受肝移植后再感染以及HBV阳性的母亲对新生儿的传播。已公布的数据显示Ⅰ期及Ⅱa期目前的安全性及耐受性较好。而能实现CHB治愈的药物多把目标指向cccDNA。靶向cccDNA的药物旨在阻止cccDNA的合成，消除已有的cccDNA或停止cccDNA的转录，从而实现根治CHB。目前研究较热的包括：酪胺酰-DNA-磷酸二酯酶2、CRISPR／Cas系统等。

2015年我国慢性乙型肝炎防治指南首次提出对于部分合适患者应尽可能追求临床治愈，而HBsAg清除则被认为是实现临床治愈的重要血清标志。众多研究提示PEG-IFN贯序或联合NAs可以实现更高的HBVDNA、HBeAg及HBsAg阴转率。接近但未达到HBeAg清除的CHB患者可尝试PEG-IFN联合NAs的治疗策略，以实现更满意的治疗目标，甚至临床治愈。

NAs经治优势患者特征如下：（1）初诊为HBeAg阳性；（2）HBVDNA低于检测下限且HBeAg清除；（3）HBsAg＜1500IU/ml。综合基线HBsAg及治疗早期HBsAg下降水平，可以预测PEG-IFN疗效，通过应答指导治疗策略可实现更高的HBsAg清除率。