慢性丙型肝炎直接抗病毒药物的相互作用

慢性丙型肝炎直接抗病毒药物的相互作用

1DAA相互作用的发生机制

DDI是指两种或者两种以上的药物合并或先后序贯使用时，药物间相互影响和干扰，主要表现为药效学和药代动力学的相互作用。

药效学的相互作用是指影响药物的药理作用而不改变其在体液的浓度，其最典型的影响是一个药物是另一个药物的激动剂或拮抗剂。

药代动力学的相互作用是指通过影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，进而改变在作用部位的浓度来影响药物的作用。

大多数DDI是发生在代谢和分布过程中。

临床目前较常见的DAA方案主要包括SOF/DCV、SOF/LDV、SOF/VEL以及DCV/ASV（asunaprevir）、3D、GZR/EBR等

SOF是通过P-gp运输，故P-gp诱导剂类药可显著减少SOF血药浓度而降低治疗效果。

DCV主要与CYP3A4和P-gp强效诱导剂存在相互作用，与上述作用机制药物联合使用时，DCV的血浆暴露浓度可降低。

LDV的吸收效率可因P-gp和乳腺癌耐药蛋白抑制的联合使用而增高，故SOF/LDV与P-gp底物联用时应谨慎。

SOF/VEL目前禁止与强效P-gp或CYP诱导剂联合使用。与P-gp、乳腺癌耐药蛋白和OATP共同使用，需注意治疗窗狭窄及药物暴露的增加可能影响临床结果。

LDV和VEL的溶解度均随pH值增加而降低，故与增加胃pH的药物联用，可能降低SOF/LDV和SOF/VEL方案的疗效。

ASV可作为抑制剂明显抑制CYP2D6和作为诱导剂轻度抑制CYP3A4和P-gp。

GZR/EBR是CYP3A和P-gp的作用底物，蛋白诱导剂可明显减少DAA血浆暴露，因此禁忌使用。

SIM代谢的主要酶是CYP3A4，不推荐SIM与中/高度CYP3A4诱导剂或抑制剂联合应用，因为这分别会导致SIM血浆暴露浓度的显著降低或升高。

艾伯维3D方案不仅可抑制CYP3A4、CYP2D6、P-gp、OATP和乳腺癌耐药蛋白（BCRP），而且可作为诱导剂抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19

2DAA相互作用对临床的影响

在以SOF为基础的DAA治疗过程中，患者若合并服用抗心律失常药物胺碘酮，可出现症状性心动过缓、起搏器干预和致死性心脏骤停等心脏事件，其机制可能是DAA可在结合位点取代胺碘酮，将其以游离的活性形式释放到血液中，进而导致心率减慢。因此美国食品药品监督管理局曾发布警告，抗心律失常药物胺碘酮与含SOF的DAA方案合并用药时，可导致严重心动过缓。

在接受SOF/LED治疗的研究中，30%HCV患者治疗开始前同时服用质子泵抑制剂，这部分患者停药12周后的持续病毒学应答明显降低，其机制可能与抗酸药引起胃内pH升高进而导致LED溶解度下降和影响了机体对LED的吸收有关。

对于DCV联合SOF治疗HCV/HIV合并感染者，若同时接受高效联合抗逆转录病毒治疗（如利托那韦、依法韦仑和奈韦拉平等），则需调整DCV剂量：

·如利托那韦可通过抑制CYP3A4使DCV的血药浓度升高，故DCV治疗剂量应从60mg/d减至30mg/d；

·依法韦仑和奈韦拉平可诱导CYP3A4致DCV的暴露剂量降低，故DCV治疗剂量应从60mg/d增至90mg/d。

目前认为，3D抗病毒方案可使氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓和维拉帕米等钙通道阻滞剂血液浓度增加，因此需要密切监测这部分患者的血压等情况，必要时可考虑降低钙通道阻滞剂的剂量或换用一种安全的替代降压药物。

3DAA相互作用的临床管理

近期，欧洲肝病学会指南发布了DAA主要药物相互作用汇总：

·HIV/HCV合并感染较常见。一般认为除了SOF较少与抗HIV药物发生相互作用以外，其他几种DAAs均或多或少地与抗HIV药物存在DDI。

·如与降脂药合用时，SOF较安全，而3D方案最易出现DDI，且与他汀类药物合用更容易出现DDI（包括SOF/LDV和SOF/VEL）。

·与心血管药物合用时，除了GZR/EBR和SIM，胺碘酮不能与其他DAAs联用，尤其是与含SOF、DCV和3D方案同时使用，且3D方案较容易出现DDI，但华法林和普萘洛尔等药物却可以与多数DAA一起使用。

·与质子泵抑制剂合用时，SOF/VEL方案最易出现DDI，但SOF/DCV和GZR/EBR方案可以和主要的质子泵抑制剂一起使用，且奥美拉唑与DAA合用时出现DDI风险较小。

·与免疫抑制剂合用时，尽可能避免使用含蛋白酶抑制剂的DAA方案，而SOF/LED、SOF/VEL和SOF+DCV可以和硫唑嘌呤、环孢霉素、他克莫司等常用免疫抑制剂一起使用；

·与中枢神经系统药物合用时，主要是3D和SIM易与抗精神病药物产生DDI，而SOF则较为安全。3D方案不能与喹硫平一起使用；

·与成瘾药物合用时，3D和SIM有可能出现DDI，且发生DDI概率3D高于SIM.

·与抗HBV药物合用时，SOF/LDV和SOF/VEL方案可能与TDF出现DDI，故对于使用SOF/LDV和SOF/VEL治疗的HCV/HBV感染者，建议选用ETV抗HBV治疗.

·与结核药合用时，利福平及利福喷丁最易现DDI，且目前主要的DAA均不能够与利福平及利福喷丁同时使用。

我国《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》明确提出，对于使用DAA治疗的患者，应特别了解药品说明书中指出的具有相互作用的其他药物；如果可能的话，在DAA治疗期间应停止有相互作用的合并用药，或者转换为具有较少相互作用的合并用药。

目前关于与DAA相互作用药物的查询途径较多，临床医师可通过访问利物浦大学药物相互作用网站（http://www.hep-druginteractions.org）或下载其应用程序（HepiChart）进行查询，也可下载由北京大学人民医院魏来教授团队开发的丙型肝炎虚拟社区中文应用程序（HCVDDI）进行快速查询。同时需要强调的是，合理的DDI管理路径相当重要，可以有效避免DDI的发生。

丙型肝炎治疗的DAA时代，更需要特别关注DDI。针对所有接受DAA治疗的丙型肝炎患者，临床医师都应该在开始治疗前及治疗过程中，对DDI的风险进行严密评估和监测，尽可能在抗病毒治疗期间避免使用具有相互作用的合并用药或者尽可能选用具有较少相互作用的合并用药，以最大程度降低或避免抗病毒治疗在内的相关治疗失败或不良反应发生。