药物性肝损伤何时停药？需要预防保肝吗？

2015年10月中华医学会肝病学分会药物性肝损伤学组发布了我国第一部《药物性肝损伤（DILI）诊治指南》（以下简称《指南》），各学会结合《指南》和各自专业的特点，又分别出台了相关的指南共识。这些指南共识的陆续更新，有力地推动了各临床专业对DILI的了解和重视，促进了临床诊疗过程中DILI诊断和防治的规范化。 

从DILI的临床治疗和预防性用药的角度看，大家最为关注、讨论最为热烈、最希望得到更为细致建议的是《指南》第6条和第11条。通过不断的交流、学习和思考，笔者形成了一些较为具体的看法，供大家参考、批评和指正。

先回顾一下《指南》第6和第11条推荐意见[1]：

推荐意见6：DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物。对固有型DILI可停药或减少剂量。（推荐级别1A）

推荐意见11：「轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，炎症较轻者可试用水飞蓟素，胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高级别的循证医学证据支持（推荐级别2B）。不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用；也不推荐预防性用药来减少DILI的发生（推荐级别2B）。

讨论1：发生药物性肝损伤后，停药还是不停？

DILI治疗原则最重要的一条是「停药」。但对「停药」的理解，不能绝对化。对于原发疾病有替代治疗方案的情况而言，应当停用导致肝损伤的药物，改用肝损伤风险较小的替代治疗方案。但在临床上我们经常会遇到既有较重的原发性疾病（如：结核病或恶性肿瘤），又有较重DILI、且没有针对原发性疾病的理想替代治疗方案的病人（如：抗结核或抗肿瘤药物），此时要不要继续应用肝损伤药物？

如果继续用药，则DILI可能会持续加重；如果停药，又担心结核病或恶性肿瘤进展。此时就需要权衡停药和继续用药的利弊，进行两种风险的控制。实际上DILI治疗原则中针对上述情况有一个重要补充说明就是要「权衡利弊」。以结核病为例，以下思路可供参考（图2）。

那么，什么时候该停药呢？目前在真实临床背景中尚无绝对、统一的停药指征。许多临床医师在发现血清ALT≥2～3倍正常上限值（ULN）时就匆忙停用可疑伤肝药物了，这可能会导致很多处于「适应」状态的患者被误认为是「易感」患者。

为了避免这种情况，2011年以后国际上将肝细胞损伤型DILI的生化诊断标准提高至ALT≥5ULN。但对于对原发疾病不可替代的治疗药物而言，初次发现ALT≥5ULN也不一定必须立即停药。这种情况下，美国食品与药品管理局（FDA）关于药物临床试验中因肝损伤而需要立即停药的建议标准可供参考。

美国食品与药品管理局（FDA）关于药物临床试验中因肝损伤而需要立即停药的建议标准：

ALT或AST>8ULM；

ALT或AST>5ULN，持续2周；

ALT或AST>3ULN，且TBiL>2ULN或INR>1.5；

ALT或AST>3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹，和/或嗜酸性粒细胞增多>5%。

若满足以上的情形者一，不论原发疾病风险如何，均应考虑停药。若未达到这些标准，而伤肝药物对原发病的治疗又极其重要，可考虑减量应用。

讨论2：需要预防性应用抗炎保肝利胆药物来减少DILI的发生吗？

目前尚缺乏预防性应用抗炎保肝药物来降低DILI发生风险的多中心大样本随机对照研究（RCT），因此指南对预防性应用抗炎保肝药物的推荐意见级别为「弱推荐、中等质量（2B）」[3]。

而在关于应用抗炎保肝药物预防DILI的多个研究结果提示：预防性应用双环醇片在结核病（初治）合并基础肝病患者中有一定价值[4]；预防性应用异甘草酸镁对细胞毒性药物（顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺或吉西他滨化疗）引起的急性DILI有一定的预防效果[5]；预防性应用双环醇片（75mg/d）可降低老年肿瘤患者化疗相关DILI的发生率和严重程度[6]。

上述研究一方面提示，针对不同种类的疾病和不同背景的人群，预防性应用抗炎保肝药物的必要性是不一样的，因此是否需要进行预防性抗炎保肝治疗应视具体情况而定。

对于治疗过程中DILI发生概率不大、肝损伤程度多较轻的情况，例如大多数抗结核治疗的患者，一般没有必要给予预防性抗炎保肝药物，但需在治疗过程中注意监测以识别少数DILI高危患者并及时加以抗炎保肝治疗；

而对出现DILI概率较大、特别是肝损伤可能较重的情况，例如应用某些肝毒性较高的化疗方案或存在某种程度的基础肝病时，尤其是年龄较高的这类患者，可考虑预防性适当应用抗炎保肝药物。

另一方面，由于上述研究针对的疾病种类和人群背景不一，对DILI诊断和严重程度的判断标准也不一，在研究设计时未能充分考虑DILI的「适应」现象，因此今后亟需在统一的DILI诊断标准下开展相关评估，获取循证医学级别更高的证据。

综上分析，对于DILI的预防性用药，可参考以下建议：

（1）预防DILI的首要原则是尽量避免使用有明确肝毒性的药物，特别是避免多种肝毒性药物的联用，除非特别需要。对有基础肝病或既往发生过DILI者，尤应注意。

（2）对于出现DILI概率不太高、DILI严重程度多较轻的情况，一般不建议预防性应用抗炎保肝药物，但应注意监测肝脏生化指标的动态变化。例如在抗结核治疗的前3个月，应加强生化监测，及时发现肝损伤并治疗。

（3）对于高概率出现急性DILI的情况，可给予预防性保肝治疗。也可先密切监测，一旦发现DILI苗头，及时给予适当的抗炎保肝治疗。

（4）若给予预防性应用抗炎保肝药物，其疗程根据肝毒性药物的疗程和肝损伤的类型、程度及持续时间而定。

讨论3：是否可以联合应用2种以上的抗炎保肝利胆药物？

我国批准进入临床应用的抗炎保肝药物种类众多，作用机制各有特点，临床上联合应用2种不同作用机制抗炎保肝药物的现象非常普遍，但联合应用≥3种抗炎保肝药物在大多数情况下是不必要或不合理的。过多的联合用药，缺乏充分的理论基础和循证医学证据，不仅起不到更好的保护肝细胞的作用，反而可能加重肝脏负担和遭受不必要的经济损失。因此《指南》不推荐2种以上（亦即≥3种）抗炎保肝利胆药物的联合应用。

个人认为，对于单纯ALT轻度升高（ALT1-3ULN）且不伴明显乏力和消化道症状以及凝血功能减退者，通常应用一种抗炎保肝药物就可以满足需要。

下列情况可考虑2种机制不同的抗炎保肝药物联合应用：

（1）ALT1～3ULN且伴有乏力和消化道症状或凝血功能下降；

（2）ALT≥3ULN，尤其是ALT≥5ULN时；

（3）ALT升高伴AST升高时。

例如，我个人对门诊患者常用的口服联合方案有双环醇+水飞蓟素、双环醇+甘草酸制剂、双环醇+多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素+甘草酸制剂等，根据患者是否对快速降酶有特别要求、是否存在高血压病、是否对某种药物过敏、是否存在低钾血症或低钠血症等不同情况酌情加以选用。

下列情况可考虑3种作用机制不同的抗炎保肝利胆药物联合应用：

（1）同时有肝细胞损伤和胆管细胞损伤的混合型肝损伤，尤其是出现胆红素水平升高者，可根据ALT（和/或AST）、ALP（和/或GGT）及胆红素水平升高的相对幅度，酌情联用2种抗炎保肝药物+1种利胆药物（例如熊去氧胆酸），或1种抗炎保肝药物+2种利胆药物（例如熊去氧胆酸+腺苷蛋氨酸）；

（2）土三七等引起的肝窦阻塞综合征（HSOS），基本治疗方案可酌情考虑1种抗炎保肝药物+1种利胆药物+1种抗凝剂。

上述建议乃是基于《指南》对联合用药的基本推荐意见和个人临床实践经验的结合，不同临床医师可能有各自的用药习惯和偏好，但均应当遵循《指南》的基本指导精神。目前关于DILI的前瞻性临床研究正在进行中，其中包括多种抗炎保肝利胆药物的临床应用问题，希望这些前瞻性研究在不久的将来能够提供抗炎保肝利胆药物合理联用的更多循证医学证据。