中国慢性丙型肝炎防治现状及应对策略探讨

　　慢性丙型肝炎被称为“沉默的杀手”。我国公众及患者对慢性丙型肝炎的认知较差，诊断率及治疗率均较低。慢性丙型肝炎的防治工作尚需进一步改善。通过建立“三位一体”的丙型肝炎防控体系，加强公众宣传教育、通过高危人群筛查提高早期诊断率、并对已诊断的患者提供规范化的抗病毒治疗有助于推动我国丙型肝炎防治工作的发展，助力实现2030年消除丙型肝炎所带来的疾病负担这一目标。

　　关键词：丙型肝炎预防与控制直接抗病毒药物

　　自1989年首次将非甲-非乙型肝炎正式命名为丙型肝炎以来1，丙型肝炎的防治工作已经走过了近30年的历程。世界卫生组织最新统计结果显示，截止2017年10月，全球约有7100万例慢性丙型肝炎患者，每年因慢性丙型肝炎所导致的肝硬化、肝细胞癌而死亡的患者近40万例2。近年来，慢性丙型肝炎的治疗取得了突破性的进展，直接抗病毒药物（DAAs）的出现显著提高了慢性丙型肝炎的治愈率，使世界卫生组织提出的于2030年消除包括丙型肝炎在内的病毒性肝炎所带来的疾病负担成为可能。随着2017年直接抗病毒药物的上市，我国慢性丙型肝炎的防治将进入新的历史阶段。

　　我国慢性丙型肝炎防治现状

　　丙型肝炎呈全球性流行，不同性别、年龄、种族人群均对丙型肝炎病毒（HCV）易感。我国在全球范围内属HCV低流行区。流行病学调查显示，我国1-59岁人群中抗-HCV患病率为0.43%3。由此推算，我国一般人群中HCV感染者约为560万，如加上高危人群和高发地区的HCV感染者，约为1000万例。

　　近年来我国丙型肝炎新发病例数呈明显上升趋势。据中国国家卫生计生委疾病预防控制局历年统计结果显示，自2012年起，我国每年丙型肝炎新发病例数均超过20万例。2016年全国法定传染病疫情概况报告显示，我国2016年丙型肝炎新发病例数为206832例，发病率为15.0886/10万人4。

　　慢性丙型肝炎是导致肝细胞癌的重要原发疾病之一。我国继发于乙型肝炎的肝癌疾病负担呈下降趋势，但继发于丙型肝炎的肝癌疾病负担显著上升。如研究显示，我国2013年继发于丙型肝炎的肝癌死亡人数较1990年上升283.53%，死亡率升高达220.96%5。

　　丙型肝炎的防治得到了世界各国的关注。世界卫生组织于2016年4月22日公布了《全球卫生部门战略草案——病毒性肝炎，2016-2021年》6，明确提出将于2030年消除包括丙型肝炎在内的病毒性肝炎所带来的公共卫生负担。到2030年，慢性丙型肝炎治疗覆盖80%的患者，死亡率较2015年降低65%，新发病例数减少90%。我国目前丙型肝炎的诊治工作亟待提高。据世界卫生组织报告显示，全球范围内慢性丙型肝炎的诊断率约为20%2，而我国HCV感染者中实际被诊断者不足3%，诊断为慢性丙型肝炎的患者中仅约50%的患者接受抗病毒治疗7，我国慢丙型肝炎患者的治疗率低于1.5%8。而肝脏病变程度越重的患者治疗率越低，且合并HBV、HIV同样显著降低患者的治疗率。不论是接受治疗还是未行治疗的患者，均期待疗效更佳、耐受性更好的药物尽快上市9。

　　加强防控工作，实现消除丙型肝炎

　　基于慢性丙型肝炎给我国带来的沉重疾病负担及较低的诊断率、治疗率，开展针对性的防治工作迫在眉睫。针对普通公众开展健康教育提高疾病认知、在HCV感染高危人群中加强HCV筛查、在慢性丙型肝炎患者中提高药物治疗可及性这一“三位一体”的丙型肝炎防治体系有助于改善我国丙型肝炎的防控工作，从而实现世界卫生组织所提出的于2030年消除丙型肝炎所带来的疾病负担这一目标。

　　我国公众对慢性丙型肝炎的疾病认知较差。而在慢性丙型肝炎患者中，与接受治疗的患者相比，未进行治疗的患者对疾病及抗病毒治疗的认知更差9。加强宣传和教育，提高公众、患者对疾病本身及治疗的认知，早期诊断并进行有效地治疗是降低中国慢性丙型肝炎疾病负担的关键。

　　为提高我国丙型肝炎的诊断率，2014年7月3日中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会公布了《丙型病毒性肝炎筛查及管理》，规定在HCV感染高危人群、准备进行特殊或侵入性医疗操作的人群及肝脏生化检测不明原因异常者中应加强HCV的筛查10。认真落实《丙型病毒性肝炎筛查及管理》这一国家卫生行业标准将有助于推动我国丙型肝炎的筛查及管理工作，提高慢性丙型肝炎的诊断率，从而使患者早期治疗。

　　对于已诊断为慢性丙型肝炎的患者，应予规范化的治疗。慢性丙型肝炎是一种可治愈的疾病。我国丙型肝炎防治指南（2015更新版）指出，慢性丙型肝炎的治疗目标为清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害11。慢性丙型肝炎的治愈即可阻止疾病进展，同时因传染源得到控制，降低他人感染HCV的风险，可有效控制HCV在人群中的传播。因此，治疗在慢性丙型肝炎的防控中具有举足轻重的地位。

　　直接抗病毒药物的问世为慢性丙型肝炎的治疗带来了新突破，开创了丙型肝炎治疗新时代12。自2017年以来，中国国家食品药品监督管理总局批准盐酸达拉他韦片、阿舒瑞韦软胶囊、西美瑞韦胶囊、索磷布韦片、奥比帕利片（每片含奥比他韦12.5mg、帕立瑞韦75mg和利托那韦50mg）、达塞布韦片等直接抗病毒药物上市，用于成人慢性丙型肝炎的治疗。

　　临床研究显示，直接抗病毒药物在中国慢性丙型肝炎患者中具有良好的疗效。中国III期临床研究（AI447-036研究）评估了达拉他韦/阿舒瑞韦24周方案在基因1b型慢性丙型肝炎患者的治疗中的疗效及安全性。该项开放性、3期临床研究中共计纳入159例（中国大陆，127例；韩国，17例，中国台湾地区，15例）干扰素不耐受/不适合的基因1b型慢性丙型肝炎患者，主要研究终点为治疗24周后的持续病毒学应答率（SVR24）。结果显示，达拉他韦/阿舒瑞韦治疗后丙型肝炎病毒载量下降迅速，治疗2周后，HCVRNA定量平均下降达5.15log10IU/mL；治疗4周后，高达85.5%的患者HCVRNA未测出。达拉他韦/阿舒瑞韦24周方案在全部入选患者中SVR24为91.2%，在中国基因1b型慢性丙型肝炎患者中SVR24为91.3%，在无基线NS5A耐药相关变异的患者中SVR24高达98.6%13。

　　在2017年APASL（亚太肝脏病研究学会）年会中公布的一项III期临床研究中，评估了奥比帕利片+达塞布韦在亚洲地区基因1b型慢丙型肝炎患者中的疗效及安全性。该研究共计纳入650例基因1b型慢丙型肝炎患者（中国大陆地区，n=410；韩国，n=120；中国台湾，n=120）。结果显示，奥比帕利片+达塞布韦12周方案在所有研究对象中的SVR12为99.5%；在中国基因1b型慢丙型肝炎患者中的SVR12为99%，在韩国及中国台湾基因1b型患者中的SVR12均为100%14。

　　直接抗病毒药物的上市及广泛应用将有助于推动我国丙型肝炎的防控工作的发展。通过采用以治疗作为丙型肝炎的预防措施并联合降低丙型肝炎感染的其他措施，可显著降低丙型肝炎的发病率，从而实现世界卫生组织所提出的清除丙型肝炎疾病负担的这一目标。而疗效更佳及安全性更好的直接抗病毒药物是实现这一目标的基石15。“治疗即预防”这一理念在直接抗病毒药物时代丙型肝炎防控中的地位尤为突出。

　　直接抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎注意事项

　　1.重视HCV基因型的检测HCV基因易变异，目前至少分为6个基因型及多个亚型。不同基因型HCV间存在较大的核苷酸序列多样性，所表达的直接抗病毒药物作用靶蛋白氨基酸序列存在一定的差异16，导致直接抗病毒药物对不同基因型HCV的抑制作用存在明显差异17。因此，在直接抗病毒药物的临床应用中需重视基因型及亚型的检测。我国慢性丙型肝炎患者HCV基因型以1b型为主（56.8%），其次为2a或2c型（15.2%）、6a或6b型（5.7%）、3b型（5.2%）、3a型（3.5%）18。AASLD（美国肝脏病研究学会）丙型肝炎检查、管理及治疗指南（2016版）指出，所有慢性HCV感染者均应推荐开始治疗，除非即使经抗HCV治疗、肝移植等并不能改善其较短的生命预期，并推荐行HCV基因型检测以指导最合适的抗病毒治疗方案19。中外指南均推荐按照HCV基因型选择合适的直接抗病毒治疗方案11，19。但随着泛基因型直接抗病毒药物的上市，及不同直接抗病毒药物组合方案的应用，基因型对抗病毒方案选择的作用将可能逐渐变得不那么重要。如2017年8月美国食品药品监督管理局（FDA）批准泛基因型直接抗病毒药物Glecaprevir（NS3/4A蛋白酶抑制剂）/Pibrentasvir（NS5A抑制剂）上市，该方案可用于所有基因型的无肝硬化或代偿期肝硬化（Child-PughA）的慢性丙型肝炎患者的治疗20。

　　2.重视治疗安全性及潜在药物间相互作用的评估真实世界研究显示，80%的慢性丙型肝炎患者存在合并用药21，而在老年患者中存在合并用药的患者比例更高22。直接抗病毒药物与某些合并用药存在药物间相互作用，将可能增加不良事件发生风险，或可影响抗病毒治疗疗效。世界卫生组织丙型肝炎筛查、护理、治疗指南（2016版）指出23，治疗前应基于患者详细临床资料、合并用药及所处方的治疗方案评估不良事件发生风险。治理前应评估潜在的药物间相互作用，并选用药物间相互作用发生风险较小的治疗方案。临床医生在处方前可参考英国利物浦大学肝炎药物相互作用数据库以了解直接抗病毒药物与合并用药间的相互作用，提高治疗安全性。

　　直接抗病毒药物虽具有良好的安全性，但在治疗期间仍应重视相关实验室检查的监测，了解有无治疗相关不良事件的发生，以便及时对症处理或调整治疗方案。如在应用含阿舒瑞韦方案的患者中需要经常地监测肝酶和胆红素，直到完成治疗。如治疗过程中丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高超过10倍正常值上限（ULN）或者ALT水平升高>5×ULN且总胆红素>2×ULN，应立即停用阿舒瑞韦且不再使用。

　　此外，在应用奥比帕利片+达塞布韦治疗慢性丙型肝炎时，同样需监测肝功能的变化。FDA曾于2015年10月22日发文警告，应用奥比帕利片治疗慢性丙型肝炎患者将可能出现严重肝功能损伤，在进展性肝脏疾病的患者中更为常见24。

　　3.重视耐药相关替换对疗效的影响部分慢性丙型肝炎患者经直接抗病毒药物治疗后仍可能并不能获得治愈。基线耐药相关替换是导致直接抗病毒药物治疗失败的重要原因之一25。HCV为单股正链的RNA病毒，由于HCVRNA聚合酶的低保真性及体内HCV病毒复制极快，人体感染HCV后体内将可能不断产生核苷酸序列突变的病毒株。大部分的突变病毒株将可能被宿主免疫系统清除或因编码蛋白的功能缺失而失去复制能力。但仍有部分突变病毒可在宿主体内持续存在，由突变的病毒株所编码的直接抗病毒药物作用靶点的关键位点其氨基酸被替换，从而可降低直接抗病毒药物的抗病毒活性，称之为耐药相关替换26，27。针对NS3蛋白酶抑制剂的常见耐药相关替换有Q80K、Q80R、S122R、R155K等；NS5A抑制剂常见的耐药相关替换有L31F、L31M、L31V、Y93H等，NS5B抑制剂常见的耐药相关替换有C316N等28。

　　NS5A耐药相关替换在临床实践中具有重要的意义，NS5A耐药相关替换在慢性丙型肝炎患者中可持续存在，常超过2年以上。接受含NS5A抑制剂治疗后失败的慢丙型肝炎患者中，约75%-90%的患者存在NS5A耐药相关替换29。亚太肝脏研究学会公布的丙型肝炎治疗指南指出，在接受达拉他韦/阿舒瑞韦治疗前应进行NS5A耐药相关替换的检测30。因耐药相关替换而导致治疗失败的慢性丙型肝炎患者可考虑延长治疗疗程或加用利巴韦林予以治疗，或换用其他作用机制的直接抗病毒药物25，29。而更高抗病毒活性、高耐药屏障的直接抗病毒药物的上市，为既往经直接抗病毒药物治疗失败患者的治疗提供了新的选择。2017年7月FDA批准索磷布韦/Velpatasvir（NS5A抑制剂）/Voxilaprevir（NS3/4A蛋白酶抑制剂）固定复方制剂上市。临床研究显示，索磷布韦/Velpatasvir/Voxilaprevir12周方案在既往经NS5A治疗失败的慢性丙型肝炎患者中，SVR12高达96%31。

　　慢性丙型肝炎给我国带来了沉重的疾病负担。为实现2030年消除丙型肝炎所带来的疾病负担，需政府、医务人员多级联动，建立丙型肝炎防控体系。通过健康教育提高公众及患者对疾病认知、通过高危人群筛查提高早期诊断率，并予患者提供及时有效的抗病毒治疗这一“三位一体”的丙型肝炎防控体系的建立有助于推动我国丙型肝炎防控事业的发展。