【丙肝篇之一】印度索非布韦和印度达卡他韦-丙肝药物

　　一、丙肝相关信息

　　1.丙型肝炎

　　丙型肝炎、丙肝，即丙型病毒性肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，慢性丙肝是最常见的一种慢性肝病，每年因发展至晚期肝硬化及其并发症的死亡人数为8000-13000。在美国，大多数肝移植的患者都因患慢性丙肝。丙肝对人体危害很大，长期发展很容易发展为肝硬化、肝癌。

　　丙肝病毒：丙肝病毒体呈球形，直径小于80nm(在肝细胞中为36～40nm，在血液中为36-62nm)，为单股正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有刺突。

　　2.丙肝症状

　　当第一次接触丙肝病毒并感染后，就会出现急性丙型肝炎。多数患者在此期间，并无明显的感染症状。

　　约70-80%的患者中，感染演变成慢性。慢性意味着感染过程延长，甚至是终生的，除非在发病时采用了治疗。

　　有很多慢性丙肝患者即使出现了非常严重的肝损伤也没有任何症状。出现症状的患者，最常见的症状是疲劳，其次是恶心、食欲降低、肌肉和关节疼痛、虚弱和体重减轻。

　　3.丙肝特点

　　丙型肝炎是造成肝硬化、肝癌的主要病因。由于起病隐匿,无明显症状,常被患者甚至医生忽视。许多患者获得诊断时，往往已经错过了最佳治疗时机,因此丙型肝炎素有"隐形杀手"之称，其危害较乙型肝炎有过之而无不及。

　　4.丙肝感染人群的特点

　　据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大。

　　5.慢性丙型病毒性肝炎感染传播途径

　　有献血史者，尤其是有献血浆史者，1993年以前接受过输血者、维持血液透析者和接受器官移植者;1995年前使用过血液制品者;静脉内注射毒品者;HIV感染者;感染HCV母亲所生的婴儿;针刺、刀伤或者黏膜暴露HCV阳性血液的医护人员、急救或保安人员;不安全性行为者;接受过手术、血液透析、介入性诊疗的患者等。

　　6.慢性丙肝炎的转归

　　感染HCV20～30年有10%～20%患者可发展为肝硬化，1%-5%患者会发生肝细胞癌(HCC)导致死亡。肝硬化一旦出现失代偿情况，如出现黄疸，腹腔积液，静脉曲张破裂出血，肝性脑病等，其生存率则急剧下降。

　　7.丙肝并发症

　　丙肝可形成肝损伤，尽管在某些程度上，肝脏具有自我修复功能。肝损伤形成需要数年的时间。针对部分患者，瘢痕组织(俗称纤维化)在肝脏的积聚范围较广最终形成肝硬化。肝硬化患者通常会有一个伤痕累累的肝脏，诱发多种并发症的风险也较高。肝硬化最严重的一个并发症是肝癌(肝细胞癌)。每年，约2%(50人中有1人)的肝硬化患者发展成肝癌。

　　8.并发症的风险因素

　　研究人员通过对大量的丙肝患者进行研究以找到其变化。仅有20%(五分之一)的丙肝患者在20年内会发展成肝硬化。多数人虽然出现肝炎，但不会有明显的瘢痕。研究人员还曾试图找出在丙肝感染后有哪些风险导致肝硬化。

　　饮酒：常饮酒的丙肝患者患肝硬化的几率更大。针对丙肝患者，酒精的摄入多少合适还没有定论。即使少量酒精(社交饮酒)对丙肝患者来讲都有可能增加患肝硬化的风险。随着对相关知识了解的更多，我们建议患者戒酒。

　　肥胖：肥胖可导致肝脏脂肪堆积(脂肪变性)，从而增加肝硬化风险。肝脏脂肪亦可减轻丙肝的治疗效果。

　　肝受损：肝脏发生炎症部分的扩大更易让肝脏瘢痕累累。有多种检测手段用于查看多少损伤是由丙肝导致的。包括查血、肝脏超声、肝脏活检、肝脏活检尽管并非人人适用，但仍被称为金标准。

　　二、国内诊断、治疗现状及结果

　　1.诊断

　　（1）抗HCV，为诊断丙型病毒性肝炎的主要指标。但因感染HCV后抗HCV出现较慢，一般在发病后2～6个月，甚至1年才转阳，故不能作为早期诊断的方法。而且1次阴性，也不能直接否定诊断。当各型病毒性肝炎特异性标志检测阴性，临床症状及单项ALT升高，提示急性病毒性肝炎时，应考虑是否为丙型病毒性肝炎。

　　（2）HCV-RNA，即丙型肝炎病毒的核糖核酸，是HCV的遗传物质，是表示体内感染HCV的直接指标。目前用PCR方法可以直接检测血中的HCV-RNA，可用于HCV感染的早期诊断。因其较丙型肝炎抗体出现早，故是丙型肝炎病原学诊断和判断传染性的一项有用的指标。

　　（3）对有典型临床表现且其发病与输血及血制品密切相关，已排除其他肝炎的可疑丙型病毒性肝炎患者，可进一步查HCV-RNA及抗HCV，如HCV-RNA及抗HCV均阳性或HCV-RNA单独阳性即可确诊为丙型病毒性肝炎。

　　（4）由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV，因此，无法完全筛出HCV阳性者，大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。

　　（5）分为6个基因型及不同亚型,根据2005年新达成的HCV基因型命名规则共识[1],以阿拉伯数字表示HCV基因型,以小写的英文字母表示基因的亚型(如1a、2b、3c等).由于1型和4型对于聚乙二醇干扰素联合利巴韦林标准化治疗较2型和3型更为耐药,因此HCV基因型检测在临床上具有重要意义.2004年中国<丙型肝炎防治指南>[2]指出,HCVRNA基因分型有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。

　　2.治疗

　　在治疗前应明确患者的肝脏疾病是否由HCV感染引起，只有确诊为血清HCVRNA阳性的丙型病毒性肝炎患者才需要抗病毒治疗。抗病毒治疗目前得到公认的最有效的方案是：(1)长效干扰素PEG-IFNα联合应用利巴韦林，也是现在EASL已批准的慢性丙型病毒性肝炎治疗的标准方案(SOC)，其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFNα。聚乙二醇(PEG)干扰素α(PEG-IFNα)是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。

　　3.疫苗

　　目前丙肝无疫苗可预防，一旦感染丙肝，仅有20%患者自发清除病毒，隐匿的丙肝患者会成为危险的传染源。在自然状态下，其中仅有15%的患者能够自发清除HCV达到痊愈，在不进行抗病毒治疗干预的情况下，85%的患者则发展为慢性丙型肝炎;儿童急性感染丙型肝炎病毒后，50%可自发性清除HCV。

　　4.草药

　　很多草药制品声称可以治愈或改善丙肝，但是没有一种证实有效。此外，很多草药制品甚至导致肝损。

　　二、美国丙型肝炎诊断、最新治疗方法及结果

　　1.丙肝基因检测可明确HCV的特意类型

　　在美国，75%是1型最为常见，占所有病例的60%，但2和3型也较为常见，4型偶见。其它型非常罕见。

　　2.美国丙肝的检测

　　丙肝的6种基因类型，及50种亚型已被确认

　　3.丙肝治疗新药物

　　（1）直接作用抗病毒药物(DAA)蛋白酶抑制剂博赛匹韦(BOC)或特拉匹韦(TVR)，与干扰素联合利巴韦林的三联治疗，2011年5月在美国开始批准用于临床，推荐用于基因型为1型的HCV感染者，可提高治愈率。博赛匹韦(BOC)饭后，每天三次(每7-9小时)，或特拉匹韦(TVR)饭后(非低脂饮食)，每日三次(每7-9小时)。期间应密切监测HCVRNA，若发生病毒学突破(血清HCVRNA在最低值后上升>1log)，应停用蛋白酶抑制剂。

　　（2）2013年12月22日FDA批准上市，simeprevir是一种新的直接作用抗病毒药物，也是第二代蛋白酶抑制剂，给药方式为：simeprevir+聚乙二醇干扰素+利巴韦林联合治疗12周，随后进行聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗12周或36周。NS5B多聚酶核苷抑制剂sofosbuvir与聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林联合治疗基因1或4型(持续12周)或与利巴韦林联合治疗基因2型(持续12周)或3型(持续24周)时持续性病毒学应答(SVR)率极好，副作用极少，治愈率大概在90%左右。

　　（3）Sovaldi于2013年12月6日获FDA批准，上市仅三个多月。在Sovaldi上市之前，丙肝患者必须接受至少6个月的治疗，包括注射药物干扰素和利巴韦林，这2种药物分别可引起严重的类似流感症状和皮疹、贫血等副作用。传统的治疗方案在临床试验中的治愈率为75%，而联合Sovaldi的治愈率超过90%。sofosbuvir单药治疗12周将近8万美元。这项具有高SVR率的治疗的费用可以在很大程度上抵消管理长期并发症所需的费用及慢性HCV感染的间接影响。而且，由于疗程与过去相比缩短，加上该治疗方案的副作用明显减少，因此其整体治疗费用可能与以第一代蛋白酶抑制剂为基础的方案相似。