4种常见乙肝抗病毒药物不良反应都在这了！

　　目前世界上已批准用于治疗慢性乙肝的药物主要包括两大类：核苷（酸）类似物和干扰素（interferon，IFN）类药物。

　　一、核苷（酸）类

　　⊙作用机制：

　　核苷（酸）类抗HBV药物通过模拟天然核苷（酸）的结构，与ATP竞争性地结合HBV的DNA聚合酶和逆转录酶的ATP位点，嵌入正在合成的病毒DNA链，终止DNA链的延长，从而抑制HBVDNA聚合酶和逆转录酶的复制，最终抑制病毒复制。

　　核苷（酸）类似物是现今临床上应用最多的抗HBV药物，临床上常用的有拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、克拉夫定、替诺福韦酯和阿德福韦酯等。

　　1.拉米夫定

　　⊙不良反应：

　　最常见的不良事件：乏力，呼吸道感染、头痛、腹部不适和疼痛、恶心、呕吐和腹泻。

　　临床偶见不良反应：

　　消化系统：胃炎；

　　内分泌和代谢：高血糖；

　　全身：无力；

　　血液和淋巴系统：贫血，纯红细胞再生障碍，淋巴结病，脾肿大。

　　肝脏和胰腺：乳酸酸中毒和脂肪变性，胰腺炎，治疗结束后肝炎加重；

　　过敏：过敏反应，风疹；

　　肌肉骨骼：横纹肌溶解；

　　神经系统：感觉异常，外周神经病变；

　　呼吸系统：呼吸音异常／哮鸣。

　　皮肤：脱发，瘙痒，皮疹。

　　⊙药物相互作用：

　　在综合研究中将拉米夫定或α-干扰素单一治疗的患者与α-干扰素和拉米夫定联合治疗的患者相比较，发现接受α-干扰素治疗的患者发生不良反应更多，在所有接受过α-干扰素治疗的病人中约有2/3发生"流感样"副反应。拉米夫定和干扰素的联合应用并未改善α-干扰素发生不良反应的情况。

　　拉米夫定主要是以活性有机阳离子的形式清除。在与具有相同排泄机制的药物同时使用时，特别是当该药物的主要清除途径是通过有机阳离子转运系统的主动肾脏分泌时(如三甲氧苄氨嘧啶)，应考虑其相互作用。拉米夫定与三甲氧苄氨嘧啶(160mg)/磺胺甲恶唑(800mg)同时服用后，可使拉米夫定的暴露量增加40％。

　　同时使用拉米夫定和扎西他滨(zalcitabine)时，拉米夫定可能抑制后者在细胞内的磷酸化。因此建议，不要同时使用这两种药物。

　　2.恩替卡韦

　　⊙不良反应：

　　在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。

　　在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心、ALI升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。

　　免疫系统失调：类过敏反应。

　　皮肤和皮下组织的不良反应：脱发，皮疹。

　　代谢及营养障碍：有乳酸酸中毒报道，多和失代偿期肝病或其他严重疾病或药物暴露相关。失代偿期肝病患者乳酸酸中毒的风险较高。

　　肝胆系统异常：转氨酶升高。

　　⊙药物相互作用

　　由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究，需要密切监测不良反应的发生。

　　3.替比夫定

　　⊙不良反应：

　　替比夫定组最常见的导致停药的不良事件包括CK升高、恶心、腹泻、疲劳、肌痛和肌病。治疗期间ALT反跳ALT反跳，即ALT＞10×ULN且高于2倍基线水平，推荐在慢性乙型肝炎治疗期间定期检测肝功能。

　　肌肉骨骼、结缔组织：横纹肌溶解（个案）。

　　神经系统：周围神经病变，感觉减退代谢。

　　营养失调：乳酸性酸中毒等

　　⊙药物相互作用

　　由于聚乙二醇干扰紊α-2a的药物浓度存在很大的个体差异，因此不能针对替比夫定对聚乙二醇干扰素α-2a的药代动力学的影响作出确切结论。一项探索性临床研究提示联合使用替比夫定每日600mg与每周一次皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a180μg会增加周围神经病变的发生风险。

　　二、干扰素

　　⊙作用机制：

　　IFN是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制，其类型分为三类，α-（白细胞）型、β-（成纤维细胞）型，γ-（淋巴细胞）型；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。

　　⊙不良反应：

　　在治疗初期不良反应发生普遍，但通常会随着进一步治疗而减退。最常观察到的不良反应是流感样综合征（发烧、寒颤、关节痛、不适、出汗、头痛或肌肉痛）和注射部位反应，这些主要是由该药物的药理作用和注射部位反应引起的。在注射部位通常会引起变红、肿胀、脱色、炎症、疼痛、超敏、坏死。

　　血液和淋巴系统异常：少见贫血、血小板减少症、白细胞减少症，罕见淋巴结病。

　　免疫系统异常：罕见过敏反应。

　　内分泌异常：罕见甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺功能异常。代谢和营养异常：罕见血甘油三酯升高、厌食。

　　精神异常：少见抑郁，罕见精神混乱、焦虑、情绪波动、自杀企图。

　　神经系统异常：罕见抽搐。

　　心脏异常：罕见心肌病、心动过速、心悸。血管异常少见高血压。

　　呼吸、胸部及纵隔异常：罕见支气管痉挛、呼吸困难。

　　胃肠道异常：少见呕吐、恶心，罕见胰腺炎。

　　肝胆异常：少见丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高，罕见胆红素升高、-谷氨酰转肽酶升高、肝炎。

　　皮肤和皮下组织异常：少见荨麻疹、皮疹、瘙痒、脱发，罕见皮肤脱色。

　　肌肉骨骼、连接组织和骨异常：少见肌痛、张力亢进。生殖和乳腺异常：罕见月经紊乱。

　　全身和注射部位异常：非常常见流感样症状、寒颤、发烧、注射部位反应、注射部位炎症、注射部位疼痛，常见注射部位坏死，罕见胸痛、不适、出汗。检查：罕见体重下降。频率根据临床试验。

　　⊙药物相互作用：

　　泼尼松或其他皮质激素有降低干扰素生物活性的作用，应予注意。

　　有文献报道当CYP1A2底物（如茶碱）与其他α-干扰素一起使用时，其清除降低50%。因此当本品与和CYP1A2代谢相关的药物一起使用时要注意。如果患者同时被HIV感染并接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)，会增加乳酸中毒的可能性。如果同时使用本品和茶碱，应监测茶碱血清浓度并适当调整茶碱用量。茶碱和本品的最大相互作用估计出现在本品治疗4周以后。

　　硫唑嘌呤：利巴韦林可抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，从而干扰硫唑嘌呤代谢并导致6－甲基硫次黄嘌呤单磷酸盐（6－MTIMP）的积聚，这与经硫唑嘌呤治疗的患者出现骨髓毒性相关。