肝癌药物索拉非尼越发备受关注

　　近年来，药物治疗尤其是靶向药物治疗在中晚期肝癌治疗中的作用越来越受到重视。索拉非尼是拜耳和Onyx公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药，是最早被批准用于晚期肝癌的全身治疗药物，已经成为晚期肝癌一线标准治疗药物。

　　1、索拉非尼单药治疗肝癌

　　Abou—Alfa等n应用索拉非尼单药治疗进展期原发性肝癌患者。结果显示:137例患者中，3例(2.2%)肿瘤部分缓解，8例(5.8%)轻度缓解，46例(33.6%)病情稳定≥16周，中位至疾病进展时间为4.2个月，总生存期为9.2个月。2007年ASCO大会发表了一项国际多中心III期随机对照治疗肝癌的SHARP研究结果l2]。共人组未经全身治疗的组织学证实的晚期肝癌患者602例，Child—Pugh评分A级;随机分为索拉非尼治疗组(40mg，bid)和对照组。在死亡例数达到321例(索拉非尼治疗组143例、对照组178例)时，中位总生存期分别为10.7个月和7.9个月，风险比为0.69(95%CI:0.55~0.80，P<0.01)，表明治疗组死亡风险降低44%，达到早期中止试验的指标。

　　两组症状进展时间分析差异无显著性，中位无进展缓解期分别为5.5个月和2.8个月，风险比为0.58(95%CI:0.45~0.74，P<0.01)。索拉非尼治疗组部分缓解率2%，疾病稳定率71%;对照组部分缓解率1%，疾病稳定率67%，治疗组和对照组疾病控制率分别为43%和32%(P<0.01o结果表明索拉非尼耐受性良好，其能明显延长肝癌中位生存期，此项研究结果被认为首次发现能延长原发性肝癌患者生存期的药物，并认为索拉非尼可视为此种晚期肝癌的一线治疗药物。

　　Yau等[3在亚洲人群中进行了索拉非尼单药治疗乙型肝炎患者出现的晚期肝癌的II期临床试验。共有51例患者入组，包括Child—PughA级36例，B级13例，C级2例。所有患者均接受初始剂量为400mg、bid的索拉非尼治疗，且均≥12周。其中，4例(7.8%)肿瘤部分缓解，9例(17.6%）病情稳定，中位总生存期为5个月。结果表明索拉非尼对乙型肝炎患者出现的晚期肝癌有一定的治疗作用，无患者出现肺转移等肝外转移，考虑可能与索拉非尼治疗有关。Shim等f4]也同样对乙型肝炎患者出现的晚期肝癌采用索拉非尼单药治疗，结果显示索拉非尼有一定的疗效，且提示在甲胎蛋白(AFP)水平低的患者中可能有更好的疗效。

　　Cheng等在亚太人群中进行索拉非尼治疗晚期肝癌的III期双盲随机对照临床研究。共有来自中国大陆、韩国及中国台湾的23个中心的271例初治患者入组，患者Child—Pugh评分为A级，随机给予索拉非尼(150例)或安慰剂(76例)治疗，初始剂量为400mg，bid。结果显示在索拉非尼治疗组中位总生存期为6.5个月，安慰剂组为4.2个月，风险比为0.68(95%CI:0.500.93，P<0.05o索拉非尼治疗组中位至疾病进展时间为2.8个月，安慰剂组为1.4个月，风险比为0.57(95%CI:0.42~0.79，P<0.01o结果表明在亚太人群的晚期肝癌患者中，索拉非尼与安慰剂相比可延长生存期，且耐受性良好。从以上各个中心关于索拉非尼的研究发现，其单药可以改善肝癌患者的生存率，提高其生存质量，是肝癌靶向治疗的新途径。

　　2、索拉非尼联合用药治疗肝癌

　　Richly等报道一项I期临床研究，采用索拉非尼与多柔比星联合用药治疗晚期肿瘤患者，其中有4例肝癌患者治疗的结果均为病情稳定，并且病情稳定维持的时间均≥1年;研究还表明，联合多柔比星后，毒性反应并没有明显的增加。Shen等报道试用索拉非尼联合替加氟/尿嘧啶口服治疗晚期肝癌，共人组了40例患者;在中期分析时有24例患者可以评价，其中3例获得部分缓解，11例病情稳定。

　　该研究提示索拉非尼联合治疗晚期肝癌可以提高疗效，而不良反应并没有明显增加。Richly等喁对34例肾癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌等实体瘤患者，采用多柔比星和索拉非尼(剂量为100—400mg)联合治疗。4例进展期肝癌患者在治疗后均达到了延缓病情进展的目的;之后的进一步研究中，共人组l8例晚期肝癌患者，多柔比星和索拉非尼联合治疗，结果显示索拉非尼可使多柔比星的浓度一时间曲线下面积(AVC)和最大血药浓度升高，疾病控制率达到了69%，表明索拉非尼联合多柔比星治疗晚期肝癌有较好的耐受性和疗效。

　　对索拉非尼联合其他抗肿瘤药物治疗晚期实体瘤的临床研究进行了综合分析，认为索拉非尼与其他药物合用后耐受性一般较好，具有较好的抗肿瘤疗效，尤其在肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌治疗中可能有更佳的治疗效果。在索拉非尼联合经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)的研究领域，Reyes等n进行的DEC—TACE联合索拉非尼单臂II期临床研究1年和2年的生存率分别是65%和55%，中位总生存期是26个月，两者联合的毒性不大于任一药物单独使用。SOCRATES研究发现索拉非尼联合TACE治疗晚期肝癌中位总生存期预计356d，预计中位至疾病进展时间491d，结果令人鼓舞。晚期肝癌化疗栓塞后索拉非尼治疗III期临床研究(post—TACE)韩国患者获益显著，而Et本患者没有明显获益，用药时长可能对研究结果有重要影响。整体来说，索拉非尼联合用药优于单独用药，联合用药的效果值得期待。

　　3、索拉非尼治疗的患者选择和时机

　　索拉非尼并非适合每个肝癌患者，需要一个选择患者的标准，通过总结世界上主要中心研究[]4-17]结果发现:门脉侵犯、淋巴结或肝外转移，美国东部肿瘤协作组行为状态评分(ECOGPS)0~2分，Child—PughA—B级，无法手术治疗，肿瘤局限于局部，也无法接受肝移植，首选索拉非尼治疗。何时治疗效果较好是值得重视的，肝功能较好的患者更能通过索拉非尼治疗获益，且越早用药获益更好。若患者在接受治疗后疾病出现进展，在可耐受的情况下仍可继续用索拉非尼治疗。