自身免疫性肝病临床诊治研究进展

　　自身免疫性肝病临床诊治研究进展

　　自身免疫性肝病（Autoimmuneliverdisease，AILD）是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）以及这三种疾病任意两者之间的重叠综合征（OS）。随着该组疾病检出率的不断提高及对其病因、发病机制认识的不断深入，AILD诊治方面取得一定进展。本文就AILD近年国内外文献诊疗进展作一综述。

　　1自身免疫性肝炎(AIH)

　　AIH的诊断主要依据综合/简化诊断积分系统、肝脏特征性病理变化、高免疫球蛋白血症等。明确AIH诊断的同时需排除各类病毒性肝炎、非嗜肝病毒感染、药物性肝病、酒精性肝病、寄生虫性肝病、遗传代谢性疾病、甲亢相关肝损害、血液系统疾病、布加综合症等。诊断积分系统敏感性、特异性均较高，综合诊断积分系统在AIH疑似病例更有优势，而简化诊断积分系统因参与评分指标少更获临床青睐。Czaja在一项435例不同肝病患者的队列研究中，比较AIH综合诊断积分系统与简化诊断积分系统敏感性及特异性，发现前者较后者有更高的敏感性（100%&95%），而后者较前者有更高的特异性（90%&73%），对于临床不典型病例，Czaja建议使用综合诊断积分系统。为进一步评估AIH诊断积分系统对中国患者准确性，Qiu在一项405例肝病队列研究中，也证明了简化诊断积分系统在中国AIH患者中具有良好的敏感性（88%）和特异性（87%）。deBoer比较63例AIH患者肝脏病理结果与62例未治疗慢性病毒性肝炎肝脏病理，结果发现界面性肝炎、淋巴-浆细胞富集、肝细胞呈“玫瑰花环”样改变和穿入现象在AIH具有更大的病理诊断意义。MannsMPetal[8]研究急、慢性肝病患者（除外肝硬化）血液中免疫球蛋白，发现伴高免疫球蛋白血症者，尤其是高免疫球蛋白G（immunoglobulinG，IgG）水平应高度怀疑AIH，而同时具有免疫球蛋白A（immunoglobulinA，IgA）、免疫球蛋白（immunoglobulinM，IgM）升高者则不予考虑。张敏等检测AIH组与PBC组IgG4水平，发现AIH组IgG4显著高于PBC组。

　　泼尼松联合硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）为AIH一线治疗，然而对于应答不佳患者替代治疗方案选择及替代药物的疗效仍是亟待解决的问题。MannsMP进行了一项关于AIH替代治疗药物多中心随机双盲对照研究，认为布地奈德联合AZA较传统联合治疗方案能更快诱导缓解，糖皮质激素副作用明显减轻，可作为AIH的一线治疗。ThanNN对17例经他克莫司联合氢化泼尼松治疗的难治性Ⅰ型AIH患者，跟踪随访发现，经治1年后患者IgG、天冬氨酸转氨酶（AST）水平有明显改善。2015年欧洲肝病学会（EASL）发布AIH诊治指南，指南中强调对AIH应答不佳的患者，可加大泼尼松龙和AZA剂量，对泼尼松、AZA不耐受者可分别予布地奈德、吗替麦考酚酯（MMF）替换。轻度AIH或AZA不耐受者可考虑泼尼松龙单药治疗。

　　2原发性胆汁性胆管炎(PBC)

　　PBC的诊断一直以2009年美国肝病研究学会（AASLD）实践指南为准，指南指出抗线粒体抗体（AMA，M2亚型为主）最具特异性和敏感性。然而，近年来AMA阴性的PBC也逐渐被认识。早在1997年，VanNorstrandMD认为血清AMA/AMA-M2的效价及阳性与否与疾病的严重程度无相关关系，当AMA、AMA-M2阴性，而有胆汁淤积表现时应高度怀疑PBC，并建议及时行肝穿刺病理学检查以确诊。Tanaka在2002年亦提出AMA阴性PBC患者与AMA阳性PBC患者有同等的治疗需求。王绮夏等报道208例PBC患者，其中AMA阴性者30例，AMA阴性与AMA阳性PBC患者在—般情况、临床表现、体征、肝功能和肝组织学特征均无明显差异。但AMA阳性PBC组患者γ-球蛋白、IgG、IgM和IgA明显升高。同样刘卫英等亦研究50例AMA/AMA-M2阴性与51例AMA/AMA-M2阳性PBC患者，比较发现前者在临床表现、生化、影像学及病理学特征等方面与后者基本相似，认为AMA/AMA-M2阴性PBC患者应得到重视，有PBC临床表现，但AMA/AMA-M2阴性时需及早病理诊断以确诊并及时治疗。

　　熊去氧胆酸(UDCA)是美国食品药品管理局(FDA)批准用于PBC治疗的唯一药物，2009年美国肝脏病学会PBC实践指南中提到：肝脏酶学异常的PBC患者无论其组织学分期如何均推荐口服UDCA（13~15mg?kg-1?day-1），UDCA的应答决定PBC患者的预后，应答标准的选择及UDCA应答不佳PBC患者的治疗等为目前的研究热点。目前应答标准包括巴黎Ⅰ/Ⅱ、巴塞罗那、鹿特丹、多伦多等标准，Corpechot认为巴黎Ⅱ标准能更好预测早期PBC患者对UDCA应答的远期预后。贾继东等认为影响UDCA应答欠佳的因素有：以瘙痒、乏力相关症状就诊、自身免疫特征较多、肝脏生物化学指标明显异常。为研究UDCA应答不佳患者的替代治疗方案，英国伯明翰大学肝病中心的Hirschfield博士与多国学者共同完成了一项随机双盲对照研究，提示奥贝胆酸(OCA)用于UDCA应答不佳的PBC患者治疗有一定疗效，有望成为PBC治疗的新药。美国学者TsudaM对UDCA应答不佳患者应用抗-CD20单克隆抗体治疗，免疫球蛋白及碱性磷酸酶(ALP)水平下降。Angulo认为UDCA联合布地奈德治疗效果显著，Mazzella报道PBC联合甲基强的松龙等治疗方案均有一定疗效。上述替代治疗方案对应答欠佳PBC患者有一定疗效，但仍缺乏大样本随机对照临床试验证据。

　　3原发性硬化性胆管炎(PSC)

　　依据2015年美国胃肠病学院（ACG）PSC实践指南，PSC患者可有以下表现:1.慢性胆汁淤积性肝病的生化学异常。2.胆道造影检查肝内外胆管的多灶性狭窄。3.肝脏病理检查见特征性“洋葱皮样”纤维化。但目前PSC尚无特异性诊断标志物，且PSC患者并发胆管癌的风险较正常人群高，故对PSC患者进行胆管癌筛查尤为重要。JochenMetzger报道可以通过分析逆行性胰胆管造影（ERCP）获得胆汁中的多肽成分来区分胆管癌与良性胆管疾病。考虑到ERCP为侵入性操作，2013年JochenMetzger又通过分析患者尿特定多肽得出:该分析可作为非侵入性检查方法联合或替代胆汁分析，用于区别胆管癌与良性胆管疾病。

　　目前PSC尚无令人满意治疗方案，主要以药物治疗及内镜治疗为主，经皮胆道造影、经皮支架置入治疗、外科治疗及肝移植等也为PSC治疗手段。2005年OlssonR进行多中心随机对照试验研究UDCA剂量与PSC疗效关系，纳入209例PSC患者，随机分为实验组110例给予UDCA与对照组109例给予安慰剂，结果发现实验组较安慰剂组患者肝脏生化学得到一定改善，但高剂量UDCA使用并不能改善PSC患者生存率及发生肝癌风险。2014年WunschE前瞻研究26例服用UDCA的PSC患者，分别对比其停用UDCA3个月前后的生化指标，发现停药后PSC患者的生化学指标显著恶化。2015年ACG关于PSC实践指南[26]推荐可以不超过28mg?kg-1?day-1UDCA治疗PSC。为寻找更有效的PSC治疗药物，各国学者进行了不断探索，2004年FarkkilaM[31]以UDCA联合甲硝唑（MTZ）治疗PSC，发现联合应用较单药治疗更能改善ALP水平，但不能延缓肝脏组织学进展。ZhuGQ报道了UDCA对PSC疗效的Meta分析，比较UDCA单药治疗、UDCA联合MMF及UDCA联合MTZ，表明UDCA联合MTZ在提高生存率及改善肝组织学上最有效。程鹏等也报道了联合环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）治疗比单用UDCA治疗总胆红素改善更为明显。内镜治疗包括球囊扩张、支架置入等。StiehlA在对106例PSC患者胆管狭窄的进展及内镜治疗疗效前瞻研究中发现，52例显著胆管狭窄患者接受球囊扩张治疗，5例患者给以短期支架置入手术，中位随访5年，结果显示黄疸、瘙痒等较治疗前明显减轻。EnnsR对PSC患者进行胆道介入治疗研究得出：有明显胆管狭窄及黄疸患者在介入治疗后症状及生化学指标改善明显，但症状轻微患者行支架置入治疗未必能从中获益。

　　4AILD重叠综合征(OS)

　　AILD重叠综合征以PBC-AIH、PSC-AIH常见，PBC-PSC较少见，仅见于1984年和2001年报道。1998年ChazouillèresO提出符合AIH诊断依据(1.谷丙转氨酶(ALT)≥5倍正常值上限(ULN)，2.血清IgG2ULN或血清抗平滑肌抗体（ASMA）阳性，3.肝脏组织学提示界面性肝炎)中的2项及PBC诊断依据(1.ALP2ULN或谷氨酰转移酶(γ-GT)≥5ULN，2.血清AMA阴性，3.肝脏组织学表现为非化脓性破坏性胆管炎）中2项，同时需满足：经超声证实无胆道梗阻，无过度酒精饮用（>20g/d），丙肝病毒阴性，无肝及胆管损害药物使用即可诊断PBC-AIH重叠综合征。2011年国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)发布就AILD重叠综合征争议问题的立场声明亦支持该诊断标准。PSC-AIH、PBC-PSC重叠综合征诊断目前尚无明确诊断标准，2011年IAIHG认为在明确诊断PSC同时有AIH特征即认为是PSC-AIH重叠综合征。

　　多数学者建议泼尼松和UDCA联合治疗PBC-AIH重叠综合征。2009EASL指南推荐UDCA+糖皮质激素治疗PBC-AIH重叠综合征。2011年IAIHG发布的重叠综合征争议问题的立场声明认为UDCA可作为基础治疗，3个月后生化应答不佳再加用糖皮质激素。2014年OzaslanE对88例PBC-AIH重叠综合征患者进行对照研究发现UDCA联合免疫抑制剂在UDCA单药治疗无应答组中有效，环孢素A、MMF、他克莫司对部分初始免疫抑制治疗无应答患者有效。

　　在PSC-AIH治疗方面，相关文献报道研究认为UDCA+AZA、UDCA+糖皮质激素治疗有效；2009年EASL指南指出UDCA联合免疫抑制剂治疗有效，但仍缺乏大样本证据；2010年AASLD认为可以糖皮质激素、免疫抑制联合治疗。

　　5小结与展望

　　近年来，AILD关注度越来越高，相关队列研究取得一定诊断及治疗进展。特征性病理变化、高免疫球蛋白血症等为AIH诊断提供帮助；AMA阴性与AMA阳性的PBC患者有同等治疗需求，需尽早肝活检明确诊断；OCA应用于对UDCA应答欠佳的PBC患者有效；尿特定多肽分析可能作为非侵入性检查区别胆管癌及其他良性胆管疾病（如PSC）。但关于AILD仍有众多难点需待解决。如对于难治性AIH、UDCA应答欠佳PBC患者的替代治疗方案选择仍需大规模临床试验验证，PSC特异诊断标志物的研究，PSC、OS治疗方案选择尚待进一步探索。