人血白蛋白治疗终末期肝病研究进展

　　人血白蛋白治疗终末期肝病研究进展

　　终末期肝病（Endstageliverdiseases，ESLD）患者体内的白蛋白存在数量和分子结构的异常，其结合、转运及抗氧化等生物学功能均显著降低。因此，对于肝硬化及急慢性肝功能衰竭等ESLD患者应用HSA制剂治疗具有重要意义。本文就HSA在ESLD治疗中应用的研究新进展做一综述。

　　1.HSA在终末期肝病治疗中的应用

　　肝脏是人体糖类、脂肪及蛋白质代谢的中心器官，也是HSA合成的主要场所。ESLD患者肝脏的合成功能严重受损，体内白蛋白的数量不足，且体内白蛋白结合小分子物质和药物的能力及解毒功能均显著降低。HSA的数量减少、结合转运有毒物质、防止氧化应激功能的下降可能进一步加速肝脏失代偿的发生和发展。因此，HSA已被广泛应用于ESLD患者，以纠正循环容量降低、抗炎抗氧化、稳定血管内皮和清除毒素，最终稳定内环境。

　　1.1HSA用于肝硬化合并腹水的治疗

　　肝硬化合并腹水的一线治疗方案主要包括限制钠摄入及利尿治疗。目前已有研究明确证实联合输注HSA（25g/周）的利尿治疗可以显著提高肝硬化合并腹水患者对利尿剂的敏感性，缩短患者住院天数，降低住院频率。但也有学者经研究证实联合输注HSA并不能降低肝硬化合并腹水患者的死亡风险。同时，由于输注HSA费用相对昂贵，因此目前并未将利尿治疗联合输注HSA推荐作为肝硬化合并腹水患者的标准治疗方案。

　　1.2HSA用于自发性细菌性腹膜炎（SBP）的防治

　　SBP的发生与细菌从肠腔至肠系膜淋巴结的移位相关。ESLD患者免疫功能的低下也增加了细菌在肠系膜淋巴结定植和跟随血流循环至腹腔的风险。腹腔炎症反应和细胞因子的聚集可进一步导致循环障碍和血管活性物质失衡，甚至诱发肝肾综合征（HRS）。肝硬化合并SBP的患者输注HSA可以清除体内炎症因子，降低循环障碍的发生风险，预防HRS。在FernandezJ的一项研究中，20例肝硬化合并SBP的患者随机分为两组，分别接受羟乙基淀粉和HSA输注治疗，结果显示：与应用羟乙基淀粉扩容治疗组患者相比，应用HSA输注组患者动脉血压明显升高、血浆肾素水平下降、VonWillebrand相关抗原水平下降，且血清亚硝酸盐和硝酸盐水平也显著降低，证实了HSA在增加循环容量、稳定血流动力学、稳定血管内皮功能等方面的确切疗效。

　　1.3HSA用于腹腔穿刺放腹水引起的循环功能障碍（PICD）的预防

　　PICD是指肝硬化合并腹水患者大量排放腹水（＞5L）所导致的动脉血管扩张和有效循环血容量下降，且常伴有肾功能恶化及HRS。其诊断标准为排放腹水后4~6天，血清肾素活性水平下降＞50%。SenSM针对慢性肝病合并腹水儿童患者的研究证实，大量排放腹水后输注HSA能够降低PICD的发生风险，输注HSA组和未输注HSA组儿童患者PICD的发生率分别为12%和67%（P=0.003）。在AppenrodtB的研究中，大量排放腹水后输注HSA组患者PICD的发生风险明显低于应用米多君治疗组患者。HussainW新近的一项研究还证实小剂量的HSA输注可以降低肝硬化患者PICD相关肾功能损伤的发生风险。

　　1.4HSA用于HRS的防治

　　作为一种功能性肾功能衰竭，HRS多发生于ESLD合并循环功能障碍的患者。ESLD患者循环功能障碍的发生与肝硬化相关性心肌病相关，另外患者低蛋白血症导致的低循环容量和低回心血量也加重了循环功能的障碍。HRS常见的诱发因素包括不配合HSA输注的大量排放腹水、感染和出血。其中SBP是HRS的重要诱因之一。相关的研究已明确证实了HSA对肝硬化患者急性肾损伤及HRS的预防作用。另外的研究还证实对于合并感染的肝硬化患者输注HSA（诊断感染初始1.5g/kg，随后的48小时后再次输注1g/kg），可以显著降低患者HRS的发生风险，抗生素联合HSA输注组和单用抗生素组患者HRS的发生率分别为10%和29%。GhoshS观察了46例应用HSA联合特利加压素或去甲肾上腺素治疗的域型HRS患者的临床资料，研究显示联合HSA的治疗可以使73.9%的域型HRS患者实现肾功能好转。国内孙亚冬等的研究证实了特利加压素对肝肾综合征的治疗有确切的疗效，大剂量白蛋白扩容可提高特利加压素对肾功能的作用。最新的国际腹水协会也已经将输注HSA联合血管紧张剂推荐为HRS的一线治疗方案。

　　1.5HSA用于肝细胞肝癌（HCC）的防治

　　尽管HCC的危险因素繁多，诸如病毒性肝炎、酒精、肥胖、黄曲霉毒素、亚硝酸盐、糖尿病等。近年有学者经研究发现血清白蛋白水平与HCC的发生相关。张庆辉等将450例乙型肝炎肝硬化患者依据是否合并HCC分为两组，通过对两组患者的临床资料进行比较，发现合并HCC组患者血清白蛋白水平（34.7±6.1g/L）与对照组患者血清白蛋白水平（31.9±6.5g/L）比较差异具有统计学意义，且经多因素回归分析发现，乙型肝炎肝硬化患者血清白蛋白水平与HCC的发生相关（OR=1.065，95%CI：1.005~1.135，P=0.046）。因此，术前补充HSA可能对肝癌术后感染具有预防作用。赫嵘等还对肝癌合并肝硬化患者术后应用HSA的方案进行了探索，试验中将术后患者分为两组，观察组患者（88例）术后48h内给予5%HSA，此后给予20%HSA，直至检测血清白蛋白达到正常水平，对照组患者（83例）术后给予20%HSA，直至检测血清白蛋白达到正常水平，结果显示观察组患者术后48h内组织间液量、腹腔引流量、术后平均HSA用量、血浆用量以及术后平均住院日数均明显低于对照组；观察组患者术后48h内平均每日尿量、中心静脉压、平均动脉压显著高于对照组；在肝功能恢复方面，观察组与对照组患者在术后48h内没有明显差异，但在48h以后，观察组患者的肝功能恢复明显优于对照组，提示我们在肝癌合并肝硬化患者的术后补充白蛋白时应合理分配等渗性和高渗性HSA制剂，从而保证患者血液循环稳定，更好地促进肝功能恢复。

　　1.6HSA用于合并非SBP细菌感染的治疗

　　细菌感染是肝硬化的常见并发症，也是肝硬化患者住院和死亡的主要原因之一。SBP的发生使得肝硬化患者发生HRS的风险显著增加，而现有研究也证实非SBP感染也是HRS发生的危险因素。PereiraG通过对6年期间因皮肤或软组织感染而住院的92例肝硬化患者及未合并感染的对照组肝硬化患者的临床结局进行观察，研究发现，合并皮肤或软组织感染的肝硬化患者肾功能衰竭的发生率远高于对照组，两组患者的肾功能衰竭发生率分别为21.7%和5.4%（P=0.001），且合并皮肤或软组织感染的肝硬化患者3个月死亡率也显著高于对照组，两组患者的3个月死亡率分别为23%和4%（P<0.001）。以上研究证实输注HSA可以降低合并非SBP细菌感染的肝硬化患者发生HRS的风险，进而改善患者的临床预后。

　　2HSA应用的误区和展望

　　在肝病领域，临床医师常将HSA用作营养剂进行静脉输注，这是临床应用HSA的一大误区。其一，HSA的半衰期在生理状态下约为20天，在疾病状态下可能会缩短至5~11天，因而静脉输注HSA并不能被迅速分解利用；其二，外源性HSA需经水解成为氨基酸后才能被组织利用，进而合成所需蛋白质；其三，HSA的585个氨基酸残基中，以谷氨酸、天门冬氨酸、赖氨酸及精氨酸较多，而缺乏色氨酸和异亮氨酸等人体必需氨基酸，HSA所含必需氨基酸的比例十分不均衡，不利于组织利用。另外，肝脏是重要的免疫器官，慢性肝脏疾病患者机体免疫功能低下，临床医师常通过输注HSA来改善患者的免疫状态。但是由于HSA制剂含琢-玉酸性糖蛋白，后者可降低机体免疫力，且若不严格遵守HSA使用指征，给血清白蛋白含量正常的肝病患者输注外源性HSA还可能抑制患者自身白蛋白合成，加速蛋白分解，导致循环负荷加重、血钠增高等不良反应。因此将HSA作为免疫增强剂是肝病领域应用HSA的另一误区。HSA在肝脏疾病治疗中的应用已经历了60余年，多年来我们对于HSA在肝硬化合并腹水的患者治疗中应用的认识仅限于纠正低蛋白血症、增加胶体渗透压和增加循环容量。然而，随着对ESLD的病生理机制的阐明和对HSA生物学特性认识的深入，我们对HSA在ESLD及其并发症治疗中的应用价值有了更深的认识。大量的临床研究数据也给肝病科医师应用HSA治疗ESLD提供了循证医学的证据。相信随着研究深入，HSA在ESLD患者治疗中的应用也将越来越合理而广泛。