影响肝腹水难治的最主要原因 浅述顽固性肝腹水的诊治程序

　　浅述顽固性肝腹水的诊治程序

　　85％以上的腹水是由肝硬化导致的，代偿期肝硬化患者10年内约有50％并发腹水。肝硬化腹水的发生，预示了肝硬化进展至失代偿的严重阶段，其中顽固性肝腹水的治疗，一直是困扰临床医生的难题。2010年欧洲肝病学会（EASL)发表了《肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征处理临床实践指南》，2012年美国肝病研究学会（AASLD）发表了《肝硬化腹水成人患者处理指南》，这两个指南成为近年来顽固性肝腹水临床诊疗的重要指导性文献。现就以往的诊疗方法以及近年来出现的一些新方法综述如下。

　　1、诊疗现状及进展

　　EASL和AASLD对顽固性肝腹水（或称难治性肝腹水）的定义基本相同，指药物治疗无效或腹水短期内复发。前者可分为利尿剂抵抗性腹水和利尿剂难治性腹水，利尿剂抵抗性腹水，是指限制钠的摄入（2g/d）和应用大剂量的利尿剂（螺内酯400mg/d和呋塞米160mg/d）持续4d，体质量不减轻或减轻甚微，且尿钠排出量小于每天摄入量；利尿剂难治性腹水，指由于使用利尿剂时出现各种并发症，如肝性脑病、低钠血症及肾功能不全等，使其不能达到最佳剂量，造成腹水难以消退。短期复发是指腹水消失后4周内再次出现2-3度腹水，但AASLD指南将短期复发限制为穿刺性放腹水后的复发。

　　1.1一般治疗

　　首先是卧床休息，因为卧位可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的活性，改善有效循环血容量，增加肾小球滤过率，有利于腹水的消退。关于限钠，刘建军等研究认为，血浆低钠反馈性激活RAAS活性的作用远大于螺内酯对醛固酮的拮抗作用，纠正低钠血症对RAAS活性的抑制作用又远大于螺内酯的拮抗作用，因此过严限钠可使尿钠排出减少，利尿剂作用减弱，腹水消退时间延长。目前多主张限钠的标准以摄入钠与尿钠排出相平衡为宜。肝硬化患者常伴有水潴留，即肾脏对自由水的清除障碍，亦称水失耐受。顽固性肝腹水患者抗利尿激素增加，肾小球滤过率下降，钠水重吸收大大增加。对于血钠<130mmol/L或限钠与应用利尿剂后体质量仍增加者，宜控制水的摄入，每日在1000ml内为宜。

　　应对肝硬化病因进行积极的治疗，尽可能促进肝细胞再生，以恢复肝脏的储备功能，避免使用损伤肝脏的药物，如前列腺素抑制剂非甾体消炎药，可降低肝硬化患者尿钠排泄量，诱发氮质血症。此外，还应积极治疗肝腹水患者合并的其他基础疾病，如肝源性糖尿病、肾病等。

　　1.2并发症治疗

　　顽固性肝腹水常见的并发症有自发性腹膜炎（SBP）和肝肾综合征（HRS）。SBP强调早期诊断和早期进行抗生素治疗，故肝腹水患者应行腹腔穿刺术，尤其有腹水感染症状、体征或实验室检查异常（如腹痛或肌紧张、发热、外周血白细胞增多）的患者应行腹腔穿刺术检查，当腹水中的中性粒细胞计数≥250个/mm3（0.25×109/L）时，诊断为SBP的敏感性较可靠，在细菌药敏试验结果报告前可经验性使用抗生素治疗。HRS分为以下2型：1型HRS的特征为快速进行性肾损害（2周内血肌酐>2.5mg/dl或最初的24h肌酐清除率下降50％到<20ml/min）；2型HRS特征为稳定或非进行性肾损害，该型肝腹水使用利尿剂治疗无效。引起1型HRS的最主要原因是SBP，可使用白蛋白、血管活性药物（奥曲肽、米多君等）进行治疗，但肝移植是目前最有效的治疗选择。HRS预后不佳，死亡的风险非常高。

　　此外，发生顽固性肝腹水时还应尽可能预防肝硬化的其他并发症，如消化道大出血、肝性脑病、电解质紊乱等。上述并发症一旦发生，则促进腹水的发生与发展，增加了治疗难度。

　　1.3常规治疗（第一线治疗）

　　1.3.1利尿剂

　　首选螺内酯联合呋塞米，为保持血钾正常水平，宜按100：40进行调整剂量；剂量多少宜参考体质量的变化，以及尿钠与尿钾的比例。无水肿患者体质量减轻应<0.5kg/d，水肿患者体质量减轻的程度可适当放宽，但体质量减轻应<1kg/d，尿钠/尿钾的浓度比保持>1为适宜。若两药已用至最高剂量，体质量不减轻或减轻甚微，尿钠排泄量<50mmol/d，提示为顽固性肝腹水，对利尿剂有抵抗。利尿过程中应注意纠正其并发电解质紊乱，如常见的低钾血症，还可出现双下肢抽筋，多伴有低钙血症，此时应用利尿剂易诱发肝性脑病，故应及时纠正。尽管限制摄入液体量，但血钠仍<120mmol/L或血肌酐>2.0mg/dl时，应停用利尿剂。

　　李爽等使用新型袢利尿剂托拉塞米治疗难治性肝腹水80例，发现托拉塞米与呋塞米相比，其生物利用度高，其半衰期长，作用缓和而持久，对血容量剧减的敏感患者尤为适用。陈凯红等使用渗透性利尿剂甘露醇联合呋塞米治疗顽固性肝腹水，发现甘露醇排水作用多于排钠，故更适于稀释性低血钠患者。但它能使血容量迅速扩张，可引起门静脉压进一步增高，诱发食管、胃底曲张静脉破裂出血，在应用甘露醇的同时加用呋塞米，以加强水钠的排泄。郭海涛等研究发现的两种新型排水利尿剂K-阿片样激动剂U50、488H，它们既抑制神经垂体，减少精氨酸血管加压素的释放，又直接作用于肾集合管，抑制水的重吸收。这类药不同于传统的排钠利尿剂，具有高度的选择性，只促进水的排泄，使尿量增加，对钠的排泄无作用或作用甚微。

　　1.3.2利尿剂联合血容量扩充剂

　　顽固性肝腹水患者常伴有严重的低蛋白血症（多低于25g/L)，定期补充适量的血制品，可暂时提高血浆白蛋白水平以增加血管内渗透压，有利于腹水的消退。一般采用血浆、白蛋白交替应用，或自身腹水浓缩回输。刘文英等采用浓缩回输法治疗顽固性肝腹水，可除去体内大量水分和钠盐，提高血浆渗透压，补充有效血容量，增加肾脏灌流量及肾小球滤过率，促进腹水消退。浓缩回输法消退腹水的近期疗效较好，但远期疗效并不理想。

　　1.4非常规治疗（第二线治疗）

　　20世纪80年代的研究发现腹腔穿刺大量放液(lLVP）联合应用白蛋白，治疗顽固性肝腹水的疗效优于单用利尿剂。Sherlock等通过随机对照试验发现，每次可放腹水4-6L，补充白蛋白6-8g/L，可避免单纯排放腹水时引起的严重并发症，且腹水消退彻底。郭海军等用腹腔置管放液治疗顽固性肝腹水，发现中心静脉导管腹腔持续引流操作简便，不良反应少，有利于顽固性腹水的治疗。鞠锦斌等用LVP结合补充白蛋白及腹腔加压包扎治疗顽固性肝腹水，发现放腹水同时补充白蛋白、腹部加压包扎可防止腹内压骤然下降、回心血量减少，从而避免了出现急性的血容量不足，同时延缓了腹水的生成。上述方法不失为顽固性肝腹水的种替代治疗方法，值得临床试用。

　　目前LVP被认为是顽固性肝腹水首选的治疗方案，对其适应证已达成以下共识：大量腹水或张力性腹水患者，由于腹压骤增，导致心、肺或肾功能受压抑，需进行紧急处理，首选LVP，单次抽液4-6L后，同时补充适量的白蛋白，再采取限钠、利尿剂措施才有效。顽固性肝腹水患者对LVP所致的有效血容量变化不敏感，较少引起循环障碍，确证对限钠、利尿剂无反应时，首选作为一线治疗。

　　1.5手术治疗（第三线治疗）

　　1.5.1肝移植

　　顽固性肝腹水应用LVP治疗尽管有一定疗效，但并不能提高患者的肝脏储备功能，是一种应急措施，属于姑息疗法。难治性腹水的6个月生存期为50％，在发达国家肝移植5年生存率为70％，国内上海肝移植5年的生存率达到了65％。肝移植现已作为晚期肝硬化的标准治疗，故将其作为首选的第一线治疗。

　　1.5.2经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）

　　TIPS是20世纪80年代末期发展起来的种介入放射学技术，首先用于治疗门静脉高压所致的反复消化道大出血，后用于治疗顽固性肝腹水。它是一种门静脉高压减压术，可降低门静脉高压及肝窦高静水压。治疗后生存期能达1年者常有下列特征：（1）年龄<60岁；（2）治疗前血清胆红素<22μmol/L；（3）对TIPS治疗呈完全反应。

　　1.5.3腹腔一静脉分流术（PVS）

　　PVS是20世纪70年代中期发展的用于治疗顽固性肝腹水的技术，通过此种装置，腹水可不时地流入体循环。20世纪80-90年代以后，进一步研究显示此法并不能大幅提高生存期，其中位生存时间为11个月，且易出现许多严重的并发症。

　　2、讨论

　　肝硬化失代偿并发大量腹水，尤其是顽固性肝腹水的患者，应视为肝移植的候选者。为了区别轻重缓急，宜对腹水预后不良的因素加以综合评价，以便作出合理的治疗程序。肝功能代偿不全及门静脉高压（食管、胃底静脉曲张）程度，是判断腹水预后的常用指标。目前认为肾功能及血流动力学指标，对腹水的预后判断更准确，其中肾脏对水负荷的排泄能力逐渐降低，是反映预后最敏感的指标，其对腹水预后的断较Child-Pugh评分更为精细准确。

　　肝硬化并发的腹水对治疗的反应性，从另一侧面反映了疾病的预后：（1)轻、中度腹水患者对常规治疗反应良好，预后相对理想；（2）大量腹水或张力性腹水，经LVP抽4-6L腹水后，多可恢复对限钠、利尿剂的反应性，如需逐步加大利尿剂量后才显示一定程度的利尿效果，提示预后较差，应考虑肝移植；（3）顽固性肝腹水患者，肾功能及血流动力学异常已相当明显，易出现利尿剂抵抗，提示预后不良。

　　顽固性肝腹水指对利尿剂有抵抗、出现利尿剂所致的并发症，或大量腹水消除后迅速再聚集者，短期内预后不良，一般治疗难以产生效果。首选治疗为LVP，同时应积极准备肝移植，对顽固性肝腹水尤其如此，这是唯一能提高患者生存率的措施；对不能施行肝移植者，次选TIPS，PVS仅作为最后选择。

　　肝腹水的治疗路径

　　概述

　　肝硬化腹水俗称肝腹水。在正常情况下，腹腔内约有50ml的液体，对肠蠕动起润滑作用，若腹腔液体量超过200ml时称为腹水。肝硬化病史lO年以上的病人一半以上会出现腹水。大多数早发现早治疗的肝腹水患者病情可以得到控制，使肝腹水消退，身体达到基本康复。但是，如果出现肝腹水后仍然不积极治疗，或者治疗方法不恰当，就有可能使病情迅速恶化，甚至导致死亡。肝腹水的治疗路径如下：

　　一、肝腹水的常见病因

　　肝脏病出现腹水，常见于以下几种病因：

　　肝硬化：各种病因所致的肝硬化在失代偿期时常有不同程度的腹水。

　　重型病毒性肝炎：急性、亚急性和慢性重型肝炎时可出现腹水，腹水的多少与病情呈正比，一般发生于黄疸加重后，为漏出液。腹水形成与血浆蛋白减少、胶体渗透压降低、肾功能减退、以及肝坏死后纤维组织增生、肝内血栓性静脉炎所致的门静脉压增高有关；严重的肝功能损害使抗利尿激素和醛固酮的灭活不全，导致水、钠的潴留，这也是重型肝炎产生腹水的因素之一。

　　肝癌：原发性肝癌的晚期常并发腹水，主要由于门静脉癌栓、受压或腹膜转移所致。原发性肝癌腹水的特点是：①腹水生长迅速，且为进行性；②多为血性腹水，细胞学检查可发现癌细胞。继发性肝癌如位于肝门或肝门附近，可压迫门静脉而引起腹水。

　　二、肝腹水的分类

　　轻度腹水：仅能通过腹部超声检查发现的腹水。

　　中度腹水：中等度的对称性的腹部膨隆。

　　大量腹水：显著的腹部膨隆。

　　难治性腹水：指经治疗后腹水无减退、或者是治疗腹水有效后腹水又很快出现，大约10％的肝硬化腹水为难治性腹水。

　　三、肝腹水的治疗

　　无特殊治疗：轻度腹水病人一般不需要特殊的治疗措施，但病人必须认真对待，注意休息，经常检查肝功、肾功及血电解质，减少食盐的摄入量，必要时配合治疗，因为这些病人通常会发展为中度腹水。

　　阻止腹水产生：白蛋白应用于大量腹水及难治性腹水的预后治疗：一方面提高血浆胶体渗透压，纠正低蛋白血症，有利于腹水消退；另一方面可以通过提高血浆白蛋白的含量，降低门静脉压力。因此，使腹水消退时间明显缩短，有利于改善肝硬化患者的预后，使患者获取最大利益，死亡率下降，改善生活质量。

　　排出已有腹水：中度腹水病人仅通过限制食盐的摄入即能达到较好效果的个例很少见，且起效很慢。因此必须使用药物，通过促进肾脏排钠，消除体内滞留的水分，达到消除腹水的目的。

　　对大量腹水及难治性腹水患者，在使用利尿剂或中成药臌症丸等药物进行常规利尿治疗基础上，配合使用人血白蛋白，治愈率及总有效率明显提高。

　　难治性腹水是肝病发展到晚期的一个重要标志，大量腹水时，常使患者行动不便，腹胀不适。在影响心肺功能的同时，也明显增加了自发性腹膜炎、电解质紊乱、肝肾综合征、上消化道出血等并发症的危险性，所以有必要进行消退腹水治疗。此时，消退腹水通常采用手术的方式，由于此类患者本身情况就已经很差，术后易产生感染、肝性脑病，心功能衰竭等并发症。

　　四、治疗肝腹水常见用药或方法

　　阻止腹水产生的药物：人血白蛋白是含有585个氨基酸非糖化单链结构的心型分子，主要由人体肝脏产生，白蛋白占健康人血浆蛋白总量的52%-56%，占血浆总胶体渗透压的70%-80%，在调节组织与血管间的水分动态平衡方面有着不可替代的作用。白蛋白的药理作用为增加血容量和维持血浆胶体渗透压，运输小分子物质及解毒，供给营养。目前使用的人血白蛋白是通过低温乙醇法或层析法，从人静脉血浆或胎盘血中提取的血浆蛋白制剂。

　　中药：腹水属中医“鼓胀”范畴，被列为“风、痨、鼓、膈”四大顽证之一。本病最早见于《黄帝内经》，2000年来历代医家对其病因、病机、治则治法等进行了详尽的研究与论述，如《伤寒论》的排水名方“十枣汤”，方中以甘遂、大戟泻六腑之水，并辅以大枣，不损脾胃。现代中成药臌症丸在十枣汤基础上进一步优化组方，于峻下药之中配伍行气药木香通脏腑经络，使除腹水之功更加明显，并起到健脾的作用；同样辅以大枣益气护胃，缓和药性。组方既通泄大便、又通利小便，使腹水从二便排出，同时扶助人体正气，起到利水消肿，除湿健脾的功效。利水剂可选择性促进水排泄，而不影响尿钠排泄，有利于改善患者的稀释性低钠血症，实际上是一种低效利尿剂。但副作用明显多于利尿剂且由于无法改善肝硬化既有的病理生理基础，其治疗作用难以持续，并不能改善患者远期生存率。利尿剂/利水剂：利尿剂通过增加肾脏钠排泄，达到负钠平衡来减少以腹水或水肿形式出现的过多细胞外液。但利尿剂的副作用较多，最常见的并发症是电解质紊乱、低钠血症、肾损害、肝性脑病以及肌肉痉挛，最近研究表明，药物性肾损害中利尿剂位居第二位，仅次于抗生素。且长期服用利尿剂会产生耐药性，使疗效降低，特别是对顽固性腹水疗效更差。

　　排出腹水的手术方法：

　　放腹水、输注白蛋白：

　　（1）放腹水腹腔穿刺，适用肝硬化腹水。疗效不持久，24小时内有50%以上、3天内100%的腹水再回聚于腹腔。病发症较多，感染、诱发肝性脑病。丢失大量蛋白（10-20g/L）。已不作为治疗腹水的主要措施。

　　（2）放腹水加输注白蛋白放腹水比利尿剂治疗更有效，并发症少，且放腹水后扩容对肝功能、血容量、血浆肾素活性及抗利尿激素无影响，但容易造成循环功能障碍。大量放液后补充输注白蛋白可防止大量放液后的循环功能障碍，但大量放液不能解决肾脏水钠潴留的问题，所以在放液后仍需治疗防止复发。肝脏恶性肿瘤、HE、消化道出血及感染等情况应谨慎，甚至被列为禁忌。此方法的优点，疗效持久，比大剂量使用利尿药物效果好。缺点，白蛋白需求量大，医疗成本较高。

　　腹水回输：

　　（1）自身腹水直接静脉回输仅用简单无菌的装置，将腹水抽出后直接输入静脉，提高患者血浆胶体渗透压。此方法应注意防止血容量突增及对心肺功能的影响，腹腔有感染、肿瘤、出血者忌用。

　　（2）自身腹水浓缩回输治疗指的是在抽出大量腹水之后，采用超滤器或透析机除去水分、尿素氮及肌酐等物质，保留蛋白并通过外周静脉回输给患者。此法可除去大量腹水并提高血浆胶体渗透压，补充有效血容量，保留蛋白，增加肾脏灌注量及肾小球滤过率，促进腹水消退。

　　自身腹水浓缩回输比腹腔穿刺大量放腹水加白蛋白治疗腹水节省了大量白蛋白的使用，对于不富裕地区及经济困难的患者可以减少输注白蛋白的费用。但自身腹水浓缩回输的不良反应也较多，比如：感染、发热、寒战、心功能衰竭、肺水肿、上消化道出血及电解质紊乱等。当患者有严重的心律失常、出血倾向、感染性腹水及腹腔肿瘤时是不能应用该方法的。

　　腹水回输法治疗肝腹水，近期疗效尚可，远期疗效较差。

　　外科手术分流：包括经颈静脉门体分流术（TIPS）和腹腔一静脉分流术（PVS）。TIPS目前仅在少数医院开展。关键技术是将装有特殊压力感受器和单向阀门的硅胶管一端插入腹腔、另一端沿腹、胸部皮下插入上腔静脉。吸气时因腹压力增加、胸腔压力降低，形成压力差，单向阀门开启，腹水自腹腔流入体循环；呼气时压力变化与上种情况相反，阀门关闭，确保腹水只能单向流动。据报道，该方法能使心输出量较治疗前增加50%——70%、肾小球滤过率增加40%，尿量增加，腹水减少，患者情况得到明显改善。？PVS主要用于预防或治疗食道静脉曲张破裂大出血。此两种方法仅用于难治性腹水的治疗，由于此类患者情况差，术后易并发分流后肝性脑病，死亡率高，故很少用来治疗。

　　肝移植：理论上肝移植是治疗的终极方案。但至今肝移植并发症生存率仍在14％——55％之间；低质量供肝、出血感染，特别是急性排异导致15％——30％的患者肝移植失败，需进行第2次肝移植，且肝移植对患者经济造成的负担过重。

　　注意事项

　　腹水与全身循环因素、肾性因素、肝性因素等有关，不是单单一种方法或药物所能及的，强调综合治疗、注重患者个体差异仍是今后研究的主要方向。对于轻、中度腹水患者，需限钠、限水及应用排水药物进行治疗；对于大量腹水可在药物祛除腹水的基础上，补充人血白蛋白；而对于难治性腹水，不仅要采用手术的方式排除腹水，还要结合药物及人血白蛋白进行综合治疗。

　　中医药在治疗腹水方面有着长期成熟的用药历史，且针对腹水病因病机采用辨证论治，能疏肝、健脾、补肾，通过扶助人体的正气，恢复脏腑间的升降平衡及调整气、血、津液的代谢而利尿，有效消除腹水，而无电解质紊乱等不良反应。腹水已严重影响患者的生活，所以在治疗过程中，要尽力避免因治疗方法选择不当对患者带来二次伤害。