乙肝在研新药——2期临床药物大盘点

　　乙肝在研新药——2期临床药物大盘点

　　丙肝已成为可治愈的病毒性肝炎，但是，对于乙肝来说，目前所取得的进展还极为有限。各大科研团队针对乙肝治愈的研究也在不懈努力。

　　上周五（7月28日）是“世界肝炎日”，今年的主题是“消除肝炎”。对于乙肝新药的研究进展，请跟小编一起来关注一下已经进入2期临床的部分——

　　01核苷类新药

　　这类新药由siRNA（silencingRNA）组成，能够直接干扰和摧毁病毒RNA，从而起到治疗的效果

　　新药名称：ARB-1467

　　研发公司：ArbutusBiopharma

　　临床阶段：2期

　　ARB-1467是一类RNAi疗法，能靶向所有4种乙肝的转录物。在临床前试验中，这款新药能降低所有的病毒抗原水平，也能够降低乙肝病毒的共价闭环DNA（cccDNA）以及其他DNA水平。在2期临床试验中，研究人员发现，单次治疗能显著减少血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平，多次治疗则能起到额外的效果。

　　新药名称：ARB-1740

　　研发公司：ArbutusBiopharma

　　临床阶段：2期

　　ARB-1740使用了和ARB-1467同样的脂质纳米颗粒递送技术，而区别在于它使用了不同的RNAi触发分子（RNAiTriggerMolecules）。在临床前试验中，ARB-1740彰显出了更大的潜力。今年早些时候，这款新疗法进入的2期临床试验，数据有望在今年下半年得到公布。

　　新药名称：ALN-HBV

　　研发公司：AlnylamPharmaceuticals

　　临床阶段：1/2期

　　ALN-HBV是一款针对乙肝病毒基因的在研RNAi疗法。临床前的试验表明它在啮齿类动物的乙肝模型中，能显著并持久地降低HBsAg水平。目前，它正处于1/2期临床试验中，旨在探索这款疗法的安全性与耐受性。

　　02TDF前药

　　这类新药是经改良的替诺福韦（tenofovir），进入肝脏细胞的能力得到了提高

　　新药名称：CMX157

　　研发公司：ContraVirPharmaceuticals

　　临床阶段：2期

　　CMX157是一款替诺福韦的前药，它有创新的肝脏靶向结构，使得它在血液循环中的浓度有所下降，从而降低了系统的暴露，减少了肾脏副作用的风险。在1期临床试验中，它的安全性与耐受性已经得到了验证。目前，它正处于2期临床试验中。

　　03乙肝病毒入侵抑制剂

　　这类新药能干扰乙肝病毒进入肝细胞的过程

　　新药名称：MyrcludexB

　　研发公司：MYRGmbH

　　MyrcludexB是一类有着全新机制的新药，本身是由47个氨基酸组成的多肽。在乙肝入侵肝细胞的过程中，乙肝病毒表面的Pre-S1蛋白与肝细胞表面的NTCP蛋白相结合是一个关键步骤。而MyrcludexB同样有结合NTCP蛋白的能力，从而抑制了乙肝病毒的入侵。在两项1期临床试验中，该新药的安全性与耐受性得到了验证。目前，这款新药正在2期临床试验阶段。

　　临床阶段：2期

　　04衣壳蛋白抑制剂

　　衣壳蛋白是用来保护乙肝病毒DNA的蛋白外壳，这类新药能干扰这层外壳的形成。

　　新药名称：Morphothiadin（GLS4，莫非赛定）

　　研发公司：东阳光药

　　临床阶段：2/3期

　　Morphothiadin是基于拜耳（Bayer）的Bay41-4109，经过结构优化和活性筛选获得的一款化合物，具有全新的作用靶点。它能与乙肝病毒的核心蛋白二聚体结合，干扰衣壳的组装和它的功能，高强度抑制乙肝病毒的复制。去年，东阳光药开展了这款新药在中国的2/3期临床试验。

　　05HBsAg抑制剂

　　这类新药干扰乙肝病毒表面抗原的生成。这类抗原对病毒进出肝细胞而言至关重要

　　新药名称：Rep2139和Rep2165

　　研发公司：Replicor

　　临床阶段：2期

　　Rep2139是同类首款（first-in-class）的HBsAg抑制剂，它能干扰组成亚病毒颗粒的生化流程。在动物试验与人类试验中，该药物都快速消除了血液中的肝炎表面抗原，这一HBsAg水平的下降伴随着免疫系统抗感染能力的重建。

　　Rep2165是经过额外设计的Rep2139，在保持完整抗病毒活性的前提下，降解率更快，从而能放缓该药物在肝脏中的累积。在临床前试验中，它的抗病毒能力与Rep2139相当。

　　06反义分子

　　这些分子能结合病毒的mRNA，防止它们进一步生成蛋白质

　　新药名称：IONIS-HBVRx（GSK3228836）与IONIS-HBVLRx（GSK33389404）

　　研发公司：IonisPharmaceuticals/葛兰素史克（GSK）

　　临床阶段：2期

　　这两款新药都由Ionis与GSK合作带来。IONIS-HBVRx能减少乙肝相关的病毒蛋白的产生，从而抑制病毒感染与复制。这款新药目前正处于2期临床试验中，治疗初治慢性乙肝患者。IONIS-HBVLRx有着类似的机理，能够减少乙肝相关蛋白的产生。它同样处于2期临床试验阶段。

　　07疫苗

　　这些新药能刺激免疫能力

　　新药名称：GS4774

　　研发公司：GlobeImmune

　　临床阶段：2期

　　GS4774是一款在研疫苗，能激活乙肝病毒特异的T细胞免疫反应，减少被乙肝病毒感染的细胞数。这款疫苗包括了一段融合蛋白，蛋白中有乙肝病毒的序列。这一序列在所有4种主要乙肝病毒中都存在。目前，这款疫苗正在2期临床试验中。研究人员想要观察在乙肝初治患者群体内，它与TDF联合使用，是否能取得比TDF单独使用更佳的效果。

　　08先天免疫防御通路

　　这些新药能激活先天免疫系统

　　新药名称：GS9620

　　研发公司：GileadSciences

　　临床阶段：2期

　　GS9620是一款口服的TLR7激动剂。这类药物可以增强对病毒特异的免疫反应，起到长久的疾病控制功效。这款药物也能被用于治疗其他病毒感染。

　　新药名称：RO6864018（RG7795，ANA773）

　　研发公司：罗氏

　　临床阶段：2期

　　在口服后，这款新药能快速转变为TLR7激动剂RO6871765，增强免疫能力。在早期的临床试验中，RO6871765的安全性、耐受性、以及药代动力学得到了评估。目前，这款新药的2期临床试验正在准备中。

　　新药名称：SB9200

　　研发公司：SpringBankPharmaceuticals

　　临床阶段：2期

　　SB9200有望治疗慢性乙肝感染，并具有清除乙肝表面抗原的能力。它有望与直接作用的抗病毒药物合用，起到更好的功效。

　　另外，还有一类药物，是宿主作用通路类药物，这类新药可诱使细胞程序性死亡，目前处于1期临床。

　　新药名称：EYP001

　　研发公司：ENYOPharma

　　临床阶段：1期

　　EYP001有特殊的FXR调控能力，有望减少cccDNA的储量，抑制它的转录，并清除病毒蛋白。EYP001的毒理学研究表明了它的安全性。它处于1期临床阶段。与现有的病毒聚合酶抑制剂一起，它有望在6个月的治疗后治愈乙肝。

　　希望这些在研新药能取得突破，早日攻克乙肝这道难关，为乙肝患友带来治愈福音。