肝移植术后的“魑魅魍魉”（之十八）

　　最可怕的敌人，

　　就是没有坚强的信念。

　　——法国思想家·罗曼·罗兰

　　【前言】

　　目前，尚没有任何一种治疗手段能够保证在任何疾病上都取得令人满意的效果（所谓的“包治百病”、“有百利而无一害”等说法都是忽悠人的，没有科学依据的，作为高“医商”的朋友们一定要谨防上当，世上哪有疗效这么好的“包”啊，是不是？），因为，任何一种治疗手段都有它的适应证和禁忌证（这一点跟中医所谓的“辨证施治”有异曲同工之处）。

　　作为一名肝移植领域的医务工作者，“小意思”也必须承认，尽管肝移植手术已被公认是各种终末期肝脏疾病的最佳治疗手段之一，但肝移植也不是这个“包治百病”的“包”（这可真的是业内大实话啊！），因为肝脏移植手术的临床应用也有它自身的限制，而其中术后的肝癌复发就是重要原因之一。

　　相信此时，很多朋友都已经能够猜到今天“小意思”要聊的话题了，那就是，肝移植术后的“魑魅魍魉”之原发病相关并发症（魉）族的肝癌复发（你猜对了么？）

　　【概况】

　　据统计，中国每年超过30万人死于肝细胞肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC），占全球肝癌死亡人数的一半左右，一直以来，外科切除手术被认为是HCC的主要治疗手段，但也未能“包治百病”，其原因主要有：

　　1、合并肝功能严重不全的肝癌患者往往无法耐受外科手术切除：因为术后一旦出现急性肝功能衰竭导致病情急剧加重，病人将无可避免地面临死亡；

　　2、肿瘤复发/转移和失代偿期肝硬化往往也是导致外科切除术后远期死亡的病因：约80%肝癌患者存在肝硬化背景，外科切除并不能阻止肝癌患者剩余肝脏的癌变过程（甚至肝外转移）及肝硬化的进一步发展（失代偿期肝硬化的各种并发症，如肝功能衰竭、大量腹水、肝性脑病或上消化道出血）；

　　3、肝癌患者肝切除术后的5年HCC复发率超过60%，而其中仅有10～30%复发病例可再次行外科切除手术。

　　因此，肝移植手术这一新的治疗方法便成为了肝癌病人的另一选择（甚至于是唯一选择和最佳选择）。

　　【HCC肝移植的发展】

　　新生事物的诞生往往都伴随着挫折和挑战：

　　在HCC肝移植发展的早期，患者预后是比较令人失望的，其5年存活率仅为15%，而复发率则高达75%，因此，大部分肝癌患者一度被视为肝移植禁忌；

　　而如今，HCC肝移植的成功率及远期生存率已经得到了极大的提高：其根本原因在于医学的不断进步（肝移植技术的成熟、新型药物的诞生和对肝癌生物学特性认识的提高）以及大量临床实践的积累：

　　对于符合HCC肝移植标准（关于HCC的肝移植标准，“小意思”将另文详细介绍，此处以Milan标准为例）的患者而言，其术后4年复发率低于10%，总体生存率和无瘤生存率分别为85%和92%，而不符合这个标准则只有50%和59%；

　　大家可以看出，符合Milan标准的HCC患者，如果接受肝移植治疗的话，不仅术后HCC复发率远低于肝切除手术，而且还可以避免终末期肝病的困扰，从而大大提高其生活质量；

　　因此，近10年来，肝癌肝移植手术数量显著增加，肝移植也给越来越多HCC患者带来了新的希望（截止目前，在中国、美国及欧洲的肝移植受者中，HCC受者比例分别占50%、25%和15%）。

　　【HCC肝移植术前处理】

　　理论上讲，在HCC受者接受肝移植手术之前，应尽可能的杀灭肿瘤细胞，缩小肿瘤体积或数目，这也就导致了HCC肝移植术前接受降期治疗的临床需求；

　　所谓降期治疗，即通过一系列治疗手段，减轻肿瘤负荷，降低分期（还记得HCC的分期方法么？敬请参阅“肝癌，何去何从（之五）”一文），从而使得超出肝癌肝移植受者选择标准的患者能够被纳入肝移植标准，获得肝移植机会；

　　降期治疗主要适用于：不符合现有HCC肝移植标准，且无门静脉主干或下腔静脉等大血管侵犯、无远处转移的肝癌患者。

　　降期治疗的方法主要有局部消融（localablation，LA）和肝动脉栓塞化疗（transcatheterhepaticarterialchemoembolization，TACE）等，而LA治疗又包括射频消融（radiofrequencyablation，RFA）、微波消融（microwaveablation，MWA）、冷冻消融（cryoablation，CRA）和经皮无水乙醇注射（percutaneousethanolinjection，PEI）等方法；

　　降期治疗的疗效评估：一般采用对比增强CT和MRI，并结合甲胎蛋白（AFP）水平变化（评价指标包括肿瘤大小、数目和AFP水平等）；

　　目前研究认为，多种治疗方法的联合应用可达到更好的降期疗效。

　　此外，在我国，90%以上的HCC肝移植受者均与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关，而且，在肝移植前HBV载量高以及肝移植后HBV复发的受者中，其HCC的复发风险明显增加，因此，对乙肝肝移植受者尽早行抗HBV治疗，尽快降低HBV水平，有助于降低移植术后乙肝复发率，提高受者长期生存率；

　　近年来，我国丙型肝炎病毒（HCV）感染患者呈增多趋势，对于HCVRNA阳性患者而言，如果术前肝功能Child-Pugh≤7分，宜进行抗HCV治疗。

　　【术后复发的预防】

　　文献报道，HCC肝移植术后5年肝癌复发率可达20～57%（与研究中心纳入病例数目及术前肿瘤分期不同有关），故肝移植术后HCC复发和/或转移的防治十分重要。

　　与外科切除的HCC患者不同，接受肝移植治疗的HCC受者术后需要长期接受免疫抑制剂治疗（目前的首选方案是以钙调磷酸酶抑制剂为主）以预防排斥反应；

　　而对于肝癌肝移植受者，肿瘤的复发风险与HCC侵袭性（术前原发HCC状态）及机体的免疫功能（术后管理水平）有关：

　　当受者处于强免疫抑制状态时（如免疫抑制剂血药浓度过高），其免疫监视系统受到破坏，可促进肿瘤复发和/或转移（以他克莫司和环孢霉素为代表的钙调磷酸酶抑制剂的应用是肝移植后肝癌复发的独立危险因素），而免疫抑制剂量不足（如免疫抑制剂血药浓度过低），则容易诱发排斥反应；

　　因此，如何维持这一平衡或解决这一矛盾，仍是肝移植领域的重点和难点问题，目前尚无统一定论（革命尚未成功，吾辈仍需努力啊！）。

　　目前普遍公认的做法是，尚不建议HCC肝移植受者全线撤除免疫抑制剂，但主张个体化的低剂量免疫抑制方案。

　　近年来，临床上已经出现糖皮质激素早期撤除、无糖皮质激素及使用具有肿瘤抑制作用的mTOR抑制剂（西罗莫司为代表）等不同方案的成功应用报道（随着医学的不断进步，问题总会被逐渐解决的，不是么？）。

　　【术后复发的治疗】

　　术前肝癌的形态学特征（大小、数目等）、分期、组织学分级以及生物学特性等应作为术后用药（免疫抑制剂方案及抗肿瘤药物）的重要参考，从而制定个体化治疗方案。

　　由于，肝癌肝移植术后可能存在针对肿瘤的免疫逃逸，故应给予受者一定疗程的术后系统性治疗，以期尽可能地减少微小转移灶，降低术后复发率，如选用碘131美妥昔单抗放射免疫治疗、索拉非尼治疗以及系统性化疗（如奥沙利铂或阿霉素分别与氟尿嘧啶联合使用），均可为部分受者提供一定的生存获益（请注意，是部分受者，具体应用尚需结合HCC受者的具体情况而定）。

　　对于HCC肝移植术后复发和/或转移的受者而言，其治疗方案以具体情况而定，如：

　　1、移植肝内有复发病灶者，可选择局部治疗，如手术切除、TACE或局部消融等；

　　2、复发转移者，可应用索拉非尼治疗（有条件者，可联合转移病灶的局部治疗，如肺转移灶，首选手术切除），可延长受者生存期；

　　3、有专家提出放疗或再次肝移植等可作为治疗的选择；

　　4、对于晚期患者，可考虑减少或停止免疫抑制剂的使用。

　　【结语】

　　好吧，肝移植术后原发病相关并发症（魉）族的肝癌复发这个话题，今天就聊到这里吧！大家可以看到，尽管目前HCC肝移植的管理仍存在一些困难和挑战，其关键在于严格把握术前适应证（对医生专业水准和道德伦理的考验）以及术后积极防治（要求移植受者具有良好的依从性）；

　　“小意思”相信，只要做到以上两点，绝大部分HCC肝移植受者都能获得良好的预后（毕竟事实胜于雄辩，临床病例说明一切嘛），而且，随着医学技术的不断进步，HCC，这个“癌中之王”迟早都有被攻克的那天。

　　诚如法国大思想家罗曼·罗兰所说的那样，“最可怕的敌人，就是没有坚强的信念”，只要我们坚定信念，生活一定会更加美好的！