啊！肝移植受者妊娠？

　　不孝有三，无后为大

　　---孟子·《离娄章句上》

　　昨天，“小意思”收到了一位移友的咨询，是关于肝移植术后的妊（sheng）娠（yu）问题，相信绝大多数肝移植受者都会对此怀有疑问，考虑到妊娠这个问题的特殊性和重要性，昨晚“小意思”就加急一下，熬夜写了这篇文章，今天就向大家解答一下这个疑问吧（可见“小意思”是个多么敬业和高效的公众号啊，哈哈）：

　　一、妊娠的需求

　　目前，在肝移植患者中女性占1/3，其中1/3为育龄期妇女（18～49岁），仅美国就有近14000例育龄期女性进行了肝移植，且每年有500例女性在等待肝移植，此外，还有15%的女性肝移植患者为儿童；而在我国，据2011年度中国肝移植科学报告数据，成人肝移植受者中的女性受者比例为16.35%（总数超过3400例，育龄期女性超过50%），而到了2015年，儿童肝移植受者中的女性受者比例已高达51%（共273例）；再加上目前国内的“二胎”政策已正式实施并推广，“小意思”相信，在不远的将来，肝移植受者的妊娠需求将越来越强烈，也必然将成为肝移植医师、受者及其家属所要共同面临的问题。

　　二、能不能妊娠？

　　对于肝移植术后育龄期的女性受者，肝移植术后97%女性患者可恢复正常月经及生育能力，一项对82例肝移植女性患者的研究发现，在46岁以下的妇女中，有95%的妇女在术后1年之内能恢复正常月经周期，有72%的妇女在术后能恢复性生活（移友们，恢复性生活乃是高水平生活质量的重要体现）；而且，早在1978年，世界上就报道了第一例肝移植后妊娠（除了新生儿体质量偏低外，妊娠过程及结局都非常完美），而我国的首例肝移植后足月妊娠后分娩的报道则发生于2005年（尽管怀孕期间出现了妊娠肝内胆汁淤积症、贫血及胎儿生长受限，以及产后出现感染、出现及移植肝功能恶化等并发症，但最终母子平安，顺利出院，此处应有掌声哦！），迄今为止，国内外报道的肝移植术后育龄女性受者成功妊娠并分娩也已经有数百例之多；

　　而对于肝移植男性受者而言，术后的性功能普遍都较术前有所改善，而且，肝移植手术对其生育能力的影响更小，据2010年美国国家器官移植后妊娠登记处（NTPR）报道，已有65例男性肝移植受者使妻子受孕103次并生育109名子女，国内亦有多个中心报道过男性肝移植受者术后生育的临床案例（而据“小意思”了解到的在肝移植术后成功当上爸爸的男性受者就有5例之多）；

　　所以说，肝移植术后受者是完全可以妊娠的（必须可以，否则，也太影响术后的生活质量了不是？而且，大圣人孟子不是说过“不孝有三，无后为大”么？）。

　　三、避免妊娠的方式？

　　由于肝移植术后受者的生育能力很快就能恢复，而术后早期怀孕的妊娠结局较差，风险也很高，所以在没做好妊娠准备之前（尤其是术后前2年），受者及其家属的避孕也是非常重要，常见的避孕方式及建议如下：

　　1、定期禁欲和体外射精：已证实是无效的避孕方法，因此，不被推荐；

　　2、屏障避孕法：虽然避孕失败率高达15～30%，还具有增加尿路感染的风险，但由于没有药物的相互作用及价格低廉，所以，仍然值得推荐；

　　2、避孕套：是唯一一种可以阻止性传播疾病的避孕方式，适用于没有固定性伴侣的人群。

　　3、宫内节育器：非常有效的避孕装置，但亦能增加感染的几率（对于使用免疫抑制剂的肝移植受者，宫内节育器可能是最好的选择）

　　4、口服避孕药：应该谨慎使用，因为药物要经过肝细胞色素P450系统代谢，要关注药物间的相互反应（特别是与环孢霉素和他克莫司的相互作用）；如果使用口服避孕药应频繁监测肝功能，并且肝移植后肝功能需要稳定至少6～8个月且没有其他禁忌证；

　　5、手术绝育：既避免了药物的相互作用，又可以非常有效的防止意外妊娠，适合没有生育要求的受者。

　　四、妊娠的时机？

　　肝移植受者如果希望受孕，在移植前需要接受避孕的建议和适当的医学建议，男性或女性肝移植受者均适用以下标准。

　　受者在妊娠前必须接受相关咨询，包括胎儿结局的潜在高风险，如死产、早产和低体质量（低体重儿），及孕妇合并症的潜在高风险，如先兆子痫和妊娠期糖尿病等。虽然分娩的决定取决于受者，但是受者必须接受移植后妊娠风险的咨询，而不仅仅接受禁止妊娠的建议。

　　如果受者有受孕的意愿，就需要保持她的移植状态（移植物功能正常，免疫抑制剂量稳定且维持在最低水平）、一般健康状态（肾功能、心血管系统功能和呼吸系统功能良好）及相关并发症（糖尿病、高血压及感染等）在怀孕前必须处于最佳状态。

　　根据美国移植协会的共识，建议妊娠前满足的临床条件有：（1）怀孕前1年没有出现排异反应；（2）移植器官功能正常而且稳定；（3）没有急性感染可以影响胎儿的生长发育；（4）免疫抑制维持在稳定的剂量。

　　对于最佳受孕时间仍然有争议，但是建议在肝移植后1～2年（这段时间临床过程一般比较稳定，排异风险较低，免疫抑制剂的剂量一般维持在最低水平，感染的风险也比较低）

　　五、药物对妊娠的影响？

　　为了避免对母亲和胎儿产生潜在的不利影响以及预防排斥反应，肝移植受者在妊娠期间的免疫抑制剂应维持在最低水平，研究显示，孕期免疫抑制剂的血浆浓度相对稳定，应该严密监测免疫抑制剂的血浆水平，维持怀孕的生理变化和正常的移植物功能，避免过低或过高破坏孕期的生理变化。

　　计划怀孕前至少12周应停止使用的免疫抑制剂（均属于妊娠D类药物，如不清楚的话，敬请复习“献给千万母亲的礼物”一文）：

　　1、霉酚酸类药物（骁悉、赛可平和米芙等）：由于存在明显的致畸风险，FDA已经发出关于妊娠前3个月胎儿流产和先天畸形的风险和警告，这种药物目前列为怀孕期间禁止使用的药物

　　2、硫唑嘌呤：虽然对人类不产生致畸作用，但在怀孕期和母乳喂养中使用有引发癌症的风险，同时，怀孕早期胎儿暴露在硫唑嘌呤可能会增加先天畸形的风险，特别是心室心房中隔缺损。

　　3、mTOR类药物（西罗莫司和依维莫司）：由于缺乏肝移植术后怀孕期间使用的证据，所以，安全起见，建议在怀孕之后禁止使用这两种药物，而应以CNI类代替。

　　怀孕前可继续使用的免疫抑制剂：钙调磷酸酶抑制剂（CNI类，包括环孢霉素和他克莫司）和糖皮质激素。

　　考虑到国内肝移植受者中的原发疾病以乙肝相关性疾病为主，所以，“小意思”在此强调一下：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的肝移植受者，如应用口服核苷类似物，可在充分沟通、权衡利弊的情况下，继续应用妊娠B级药物（如拉米夫定、替比夫定或替诺福韦，而禁用恩替卡韦或阿德福韦）抗病毒治疗，不建议终止妊娠。

　　尽管CNI类药物可能使得精子数量和活动度降低，而西罗莫司也可损伤实体器官移植受者的性腺和生殖功能。但据2010年NTPR报道的65例男性肝移植受者使妻子受孕103次并生育的109名子女中，活产率为88%，其新生儿早产、低体重和畸形的发生情况与健康人群类似，国内亦有类似报道，由此看来，肝移植男性受者的服药情况对新生儿应该影响不大（但从安全起见，个人建议，仍应尽量避免服用mTOR类及妊娠D类药物）。

　　六、妊娠的结局？

　　移植者与普通人群孕产妇死亡及大多数不良妊娠结果的差别不是很明显，但肝移植术后妊娠仍属于高危妊娠，而且，胎儿死亡、分娩前孕产妇和胎儿并发症的发生率在肝移植者高出2～3倍。

　　母体相关的风险包括：先兆子痫、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、剖宫产、以及移植肝脏功能的丧失，而先天畸形及分娩的安全性与普通孕妇相同。据近期NTPR的一项研究报道（分析了121例接受肝脏移植术后妊娠女性孕期并发症的情况），这些患者移植到妊娠的平均间隔时间为4.3年，其中高血压性疾病占35%，感染占27%，子痫前期占23%，妊娠期糖尿病占5%，妊娠期间器官排斥反应占8%，妊娠后2年内发生移植器官的功能丧失占7%。由此可见，肝移植术后女性受者的高血压及感染发病率还是比较高的，值得临床医生及受者予以重视。

　　常见的胎儿并发症包括：自然流产、早产、新生儿低出生体重及胎儿宫内生长受限等，根据NTPR的研究显示（111例肝移植受者的187次妊娠结果），肝移植术后妊娠女性新生儿妊娠结局的情况如下:活产73%，低出生体重30%，早产30%，自然流产19%，治疗性流产6%，死胎占2%；可见，尽管移植术后女性所生的新生儿中，早产儿和低出生体重儿所占的比例较高，但多数肝移植术后妊娠受者都可以取得良好的结局。

　　七、妊娠后注意事项？

　　肝移植术后妊娠患者都应作为高危妊娠处理，为了保障妊娠过程的顺利进行以及母婴的共同安全，文献报道的相关建议如下：

　　①、在妊娠期间，多次进行移植物及胎儿的超声检查，在必要时应行肝脏穿刺活检了解移植物状况；

　　②、应该检测胎儿及母体的巨细胞病毒（CMV）感染状况（由于肝移植术后受者的特殊免疫状态，CMV感染相当普遍，其感染率约为30%～81.5%）：主要对母体行CMV免疫球蛋白水平检测或者检测母体有无病毒血症及病毒尿症，当母体检查阳性怀疑有胎儿感染时，应作超声及羊水检查以便确诊；

　　③、由于先兆子痫发生率较高，可以给予母体小剂量的阿司匹林；

　　④、监测母体的妊娠期糖尿病；

　　⑤、在所有的分娩过程中应预防性使用抗生素；

　　⑥、如果母体存在活动性的单纯疱疹病毒感染，应考虑剖宫产，以免生产时新生儿感染；

　　⑦、虽然由于免疫抑制药物可通过乳汁传递给新生儿，一般不鼓励母乳喂养，但是当母亲接受皮质类固醇和（或）钙调磷酸酶抑制剂治疗，并且乳汁中药物浓度微不足道时，可以母乳喂养，而在mTOR类、硫唑嘌呤或霉酚酸酯治疗期间，禁忌母乳喂养（来自美国移植协会的专家共识）。

　　综上所述，只要经过科学、严谨的监测和妊娠期管理，肝移植术后受者生育健康的宝宝是完全有可能的。

　　“小意思”希望大家能够仔细阅读、学习并掌握这些“妊娠须知”以备不时之需（也希望广大适龄移友们都能收藏此文）；同时，也欢迎大家积极转发，让更多的移友们在肝移植术后能够拥有更高水平的生活质量（说不定，“小意思”此举还能为不少的肝移植受者带来更多的幸福生活呢），与此同时，大家的“医商”水平也能得到进一步提高！一举多得，何乐而不为呢！