肝移植术后的“魑魅魍魉”（之十一）

　　维雀有巢

　　维鸠居上

　　---《诗经·召南·鹊巢》

　　大家都知道，咱们人体自身的免疫系统天生就具有排他性（这也许就是人类经过千百万年进化之后，所产生的一种保护自我的本能吧），所以呢，在机体接受器官移植手术之后，受者就需要长期服用免疫抑制剂预防排斥反应的发生，但是，临床医学往往成为带给人们惊喜的领域（尽管很多时候的惊喜都不是很美好的那种）：别小看这些移植到体内的“外来者”只不过是一个器官、一部分组织或一小管细胞，在某些特殊的情况下，它们也能“反客为主”并成为掀起大风暴的“捣蛋鬼”，比如今天“小意思”要给大家介绍的肝移植术后并发症（“魑魅魍魉”）中“魅”族的最后一位成员：移植物抗宿主病（Graft-Versus-HostDisease，GVHD），就是这么一个“捣蛋鬼”。

　　定义

　　移植物抗宿主病（GVHD）是移植物中的成熟T淋巴细胞识别受者主要组织相容性抗原而致敏激活，进而分化、增殖，并对受者靶组织和器官（皮肤、消化道、骨髓等）进行免疫攻击，致使受者出现单系统或多系统免疫损伤的临床症候群。是不是有点太难理解了？就让“小意思”来举个“栗子”吧：大家应该都知道“鸠占鹊巢”这个典故：那只忘恩负义而占据养母巢穴的布谷鸟呢，就相当于是“移植物”，而养母呢，就相当于肝移植受体，随着养母含辛茹苦地把布谷鸟养大，谁知道，最后布谷鸟竟然把养母赶出了巢穴（移植物攻击受体的相关组织和器官），自己独自把巢穴给霸占了；可惜它并不知晓“唇亡齿寒”的道理（一旦机体发生GVHD而出现病情危重，做为始作俑者的“移植物”焉能幸免于难？）

　　机制

　　肝移植后GVHD的发生形式有两种：

　　一是GVHD体液反应，以ABO血型不合器官移植相关的免疫性溶血性贫血为特征，临床症状轻微，具有自限性；

　　二是GVHD细胞免疫反应，供体来源的具有免疫活性的淋巴细胞克隆性扩增，引起针对受体组织的破坏性细胞免疫反应，其靶组织为皮肤、消化道和骨髓，临床上所见的GVHD多为后者。

　　GVHD的发生有3个条件：

　　①供体有免疫活性细胞；

　　②受体被供体视为外来物；

　　③受体不能对供体产生排斥反应。

　　在实体脏器中，肝脏是含有较多淋巴细胞的器官（主要是T淋巴细胞和NK细胞），这些淋巴细胞在供肝被植入体内的同时也被输入到受体体内，并形成了系统嵌合体和微嵌合体（可作为供体攻击受体的证据）。

　　移植物与受体之间保持免疫耐受与排斥反应的平衡（Balance）是器官移植成功的保证，当平衡被打破而有利于移植物时，则供体的T淋巴细胞占优势，被致敏激活，进而增殖分化并攻击受体淋巴组织较丰富的靶器官，从而发生GVHD。

　　临床症状

　　GVHD多见于造血干细胞移植或小肠移植，而在肝移植中，GVHD的总体发病率偏低（成人肝移植中的发生率约为1～2％），而世界上的首次报道是1988年。

　　导致GVHD的危险因素有：供受体人白细胞抗原（HLA）匹配率高、受体免疫力低下、高龄受体、感染和多次输血病史等。

　　急性GVHD：多发生在移植后3个月内，通常为2～6周，其早期症状有：

　　1、发热：常无明确致病原因，体温波动于38～41℃，易误认为细菌、真菌或病毒感染所致；

　　2、皮疹：常伴有发热，皮疹为高出皮肤的红色斑丘疹，有明显触痛，好发于手掌、足底和头颈部，可向全身发展，可融合成片状，严重者出现大疱性皮疹，表现与剥脱性皮炎、药物性皮疹及巨细胞病毒感染等相似，早期诊断困难；

　　3、消化道症状：可以理解为胃肠道的淋巴组织受到攻击的一种表现形式，一般迟于发热和皮疹，轻者仅为恶心、呕吐、水样腹泻，重者可出现消化道黏膜糜烂、出血，表现为呕血或便血，口腔黏膜的糜烂、出血、疼痛导致患者难以进食，肠内营养也无法进行；

　　4、骨髓抑制：发生相对较迟，其中粒系受影响最为严重，早期出现白细胞、中性粒细胞和血小板减少，后期可为全血细胞减少，一旦发生骨髓抑制，感染机会大大增加，死亡率也随之上升；

　　此外，值得注意的是，由于移植肝被认为是“非异己”组织，而免受攻击（始作俑者就是来自于供体自身的淋巴细胞嘛），因此，早期肝功能多处于正常水平（肝组织活检在病理上也没有排斥反应的表现，这也是鉴别其他并发症的重要依据之一）；不过后期可由于严重感染、多系统器官功能衰竭等原因，而出现肝功能异常。

　　慢性GVHD则多发生在移植3个月后，较为罕见，其机制尚不明确，主要表现为皮肤和皮下组织纤维化引起皮肤皱缩，疤痕形成、脱毛，还常常累及唾液腺和泪腺，引起口、眼干燥，皮疹、结膜炎或长期的腹泻等，与一些自身免疫性疾病相似，受累患者易发生感染，往往死于败血症。

　　诊断

　　肝移植术后GVHD的诊断标准可归纳为3项（较难理解，大家可自行略过）：

　　①靶器官受累引起的症状和体征（如皮肤、消化道、骨髓等）：见上文；

　　②受累靶器官的组织学检查结果：骨髓和肠道富含淋巴细胞，为供体淋巴细胞攻击的组织场所；皮肤活检镜下可见表皮松解、大疱形成，表皮细胞嗜酸性坏死、基底细胞空泡性变、棘细胞角化不良、真皮层内大量淋巴细胞浸润，并可见“木乃伊”细胞和卫星淋巴细胞等；骨髓抑制的病人可进行骨髓活检，以了解骨髓增殖状态和骨髓中细胞来源；

　　③受累靶器官或外周血中供体T淋巴细胞存在的HLA或DNA方面的证据：即嵌合体检测（即在受体内找到供体“犯罪”的证据），HLA配型可检测供体来源的T淋巴细胞的嵌合情况，常用方法有HLA单克隆抗体法、序列特异性引物PCR法、扩增短片段串联重复序列PCR法及荧光原位杂交法（FISH），均有较高的敏感性和特异性。

　　预防

　　根据肝移植术后发生GVHD的危险因素及病理生理过程，可采取以下相应的预防措施：

　　①尽量避免使用HLA位点相近的供体；

　　②对供体进行预防性处理，或用放疗或直接针对淋巴细胞表面蛋白的细胞溶解酶单克隆抗体灌注供肝，以清除供体淋巴细胞，可能对移植物的存活有益；

　　③对HLA配型相近或年龄较大等GVHD高风险的患者，术后使用比较温和的免疫抑制方案（如仅使用类固醇激素和硫唑嘌呤），因为不使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI类，如他克莫司和环孢素）的受体免疫功能较好，能够排斥供体淋巴细胞，从而阻止GVHD，但同时也增加了发生排斥反应的风险（把握排斥反应与GVHD之间的平衡绝对是一门高技术含量的活儿）。

　　治疗

　　GVHD的治疗措施主要包括：

　　1、大剂量皮质激素冲击：糖皮质激素除了能有效抑制炎症介质的释放外，还有破坏淋巴细胞和免疫抑制的效果，因此，给予大剂量激素冲击治疗肝移植后GVHD已获得较为一致的认可；

　　2、减少免疫抑制剂用量：由于GVHD本身就反映了受体是处于一种过度的免疫抑制状态，而这种状态又有助于供体淋巴细胞的输入并加重病情，因此，减少或停用免疫抑制剂可以让受体重建自身免疫系统，以清除供体淋巴细胞及对抗可能存在的感染，但是在停药期间可能会出现急性排斥反应，需引起注意；

　　3、抗IL-2受体单克隆抗体：在GVHD发病过程中，T淋巴细胞的活化需要IL-2和IL-2受体的介导，因此，使用能与CD25抗原（IL-2受体的α链）进行特异性结合的抗IL-2受体单克隆抗体，就可以阻止T淋巴细胞的活化，从而延缓GVHD病情的发展；

　　4、造血细胞因子的应用：延缓骨髓抑制的发展，提高机体抵抗感染的能力；

　　5、预防性抗感染：大多数GVHD病人后期常出现难以控制的感染，故早期就应给予丙种球蛋白、广谱抗生素、抗真菌及抗病毒的药物预防感染等。

　　除以上措施之外，其它综合性治疗措施还有：促进造血、成份输血、营养支持和维持水电解质平衡等。总之，供受体免疫活性细胞间失衡后即发生排斥反应抑或GVHD，肝移植后GVHD的治疗原则应该是如何恢复两者之间的平衡。

　　预后

　　尽管肝移植术后移植物抗宿主病（GVHD）发病率虽低，但一旦发生，GVHD的疗效均不是很理想，病程后期常发生骨髓抑制，病人多死于难以控制的感染或感染相关的多系统器官功能衰竭，其死亡率可高达75～100%，因此，GVHD始终就是肝移植领域中处理起来较为棘手的急危重症，这也正是GVHD值得大家重视的主要原因。

　　也许今天的这篇文章又将被大家“束之高阁”（“小意思”也承认内容比较难以理解），但是，没办法，“小意思”终究还是要写的，毕竟GVHD也属于肝移植术后的并发症（“魑魅魍魉”）中“魅”族的重要成员，对吧？