酒精性的主要危险因素 血清肝纤维化标志物

　　一、饮酒量及饮酒年限

　　有人认为，引起酒精性肝病的最低饮酒量及时间是160g/d，5年；引起酒精性肝硬化第二饮酒量及时间是160g/d，20年。Pequignot等报告，每日饮酒40-60g，发生肝硬化的相对危险性升高6倍；每日饮酒60-80g，发生肝硬化的相对危险性升高14倍；每日极重度饮酒（210g/d），发生肝硬化的危险性22年后为50%，33年后为88%。有报道，每日饮酒35g即可引起酒精性肝病。

　　二、性别

　　一般男性寂静中毒的现患率较女性高3-4倍。Robins等报告，男性嗜酒现患率为19%-29%，女性为4%-5%，前者较后者赶3-4倍。嗜酒是24-64岁男性最流行的精神障碍，但24岁以上女性中，嗜酒不属于前4位诊断的精神疾患。

　　女性对酒精较男性敏感，其安全饮酒剂量（140g/周）较男性（210g/周）低。女性嗜酒患急性和慢性酒精相关疾病较男性多见，对酒精肝病较男性易感，且治疗后易复发。

　　三、遗传

　　家庭有嗜酒史的嗜酒者，其开始饮酒的年龄较早，患酒精性观疾病者的比例较无家庭是酒史者高。对双生子定额研究进一步提示寂静性肝病可能与遗传因素有关。由于同卵双生子的基因一致，导致双生子的基因仅50%相同，因此，如是酒与遗传因素有关，则同卵双生子间的是酒一致率应高于异卵双生子。除一次研究因样本小，同卵双生子与异卵双生子组无差异外，所有研究均显示，同卵双生子间是酒一致率（25%-71%）高于异卵双生子（-0.03-0.3）。

　　四、营养

　　对慢性酒精性肝硬化病人提内成分分析表明，其提内存在蛋白质缺乏，这与肝病的严重程度有关。社会经济水平低下的病人，蛋白质热量营养缺乏常常先于肝损害，但社会经济水平较高、膳食充分的病人，肝损害与营养无关。

　　动物实验表明，营养对酒精性肝病的作用与物种有关。代偿失调的肝病患者，如其热量是以酒精补充，同时给予营养充足的膳食，则肝病可逐渐好转，但如果膳食中蛋白质含量低，这些病人在戒酒后肝功能也不会改善。营养不良和酒精的肝毒性作用可能起协同作用，但酒精的作用更大。在充足的营养条件下，一定范围内的饮酒量不会引起肝损害，但超过酒精中毒的临界值，膳食调节就无保护作用。

　　酒精性脂肪肝、肝炎如无好转，继续酗酒，它的终末改变为肝纤维化与肝硬化。肝纤维化是肝硬化的前身，在肝内表现为结缔组织增生。它的实质是细胞外基质（ESM）成分在肝内的过度沉积。当肝细胞坏死后，它的残片被枯否细胞或巨噬细胞所吞噬，激活释放出多种细胞因子，继而又激活贮脂细胞向肌纤维母细胞转化，产生各种细胞外基质成分。这些成分与其降解产物以及参与代谢的酶进人血液中，可作为肝纤维化血清标志物。细胞外基质成分有四类、其中主要是胶原蛋白，其他是糖蛋白、蛋白多糖和弹性蛋白。近年来研究这些成分作为血清肝纤维化标志物的报道颇多，现就其中在临床上有实用价值的标志物简介如下。

　　胶原蛋白及其相关的酶：

　　1、在肝脏中胶原蛋自约占蛋白总量的5%～10%、肝纤维化时，胶原蛋白可增加到50%左右，因此，对胶原蛋白的测定可以不同程度反映肝纤维化的情况。至今发现人体胶原蛋白已有19种。在肝脏中存在的胶原为Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ｖ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ各型，其中含量最多的是Ⅰ和Ⅲ型，各占40%左右。正常肝脏每克含胶原量5.5土1.6mg，而肝硬化时可上升4～7倍，约30mg。各型胶原的比例随着肝纤维化的发展有所改变。胶原蛋白的合成系先经细胞内基因转录形成各型前胶原mRNA，继而通过翻译形成α-肽链形成螺旋结构，再经糖基化、羟化的修饰，而后经二硫键链结成前胶原。前胶原分泌至细胞外，由内肽酶将两端包括氨基端（N）和羧基端（C）切下，主体部分即为原胶原，经互相共价交联形成胶原纤维。

　　2、脯氨酸羟化酶

　　脯氨酸羟化酶（PH）是胶原合成的关键酶，由α、β两个亚单位构成四聚体。肝硬化病人的肝活检中PH有明显升高，但在血中测定PH活性有困难，因具有活性的PH四聚体不到10%，且血中存在抑制物。Salolainmen等用RIA法直接测定血中PH含量称血清免疫反应性PH（SIRPH），证明其含量与肝组织中PH活性相关。但其特异性不够高，由于血中α亚单位极易分解，而β亚单位比较稳定。Voshida等制备了PHβ亚单位单抗，应用酶联法测定免疫反应性PHβ亚单位（SIRβPH）则其特异性大为提高。多数学者认为SIRβPH主要反映肝纤维化的活动性。

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