胆汁淤积性肝病诊断相关生化指标的探讨 正确面对自身免疫性肝病

　　胆汁淤积早期常无症状，仅表现为ALP和GGT水平升高，病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝衰竭甚至死亡。各种原因引起的以胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称为胆汁淤积性肝病。

　　尽管近年来医学界对胆汁淤积性肝病关注越来越多，但是这一领域仍存在很多问题。继2009年欧洲肝病学会（EASL）颁布的《胆汁淤积性肝病诊疗指南》以后，中国先后于2009年、2013年和2015年颁布了《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》。另外，“肝内胆汁淤积症专家委员会”还于2015年发布了“肝内胆汁淤积症专家共识”。在这些共识中，虽然都提到了胆汁淤积的主要生化指标是血清ALP和GGT，但是依靠这两个指标在临床中诊断胆汁淤积仍有较大的问题。因此本文就胆汁淤积性肝病在临床实践中涉及到的生化指标作一探讨。

　　1血清ALP和GGT

　　血清中的GGT通常来源于骨、小肠、肝、胎盘。若无骨病及妊娠情况，而出现ALP升高通常反映了胆管功能的损伤。ALP水平轻度升高大多发生于肝炎或肝硬化患者中。而ALP明显升高（＞10倍）时多发生于肝外胆管阻塞或肝内胆汁淤积。

　　GGT存在于人体各组织器官中，但多数GGT来源于肝脏。其升高可见于各种急慢性肝病、肝硬化，敏感性较高而特异性较低，胆汁淤积发生时，会有不同程度的升高，肝外梗阻性疾病、原发性胆汁性肝硬化等所致的胆汁淤积往往表现更为突出。

　　正是由于ALP和GGT与胆汁淤积密切相关，因此不管是国际的指南还是国内的共识，均将二者作为诊断胆汁淤积性肝病的首要指标。但实际上这两个指标并不适于所有原因导致的胆汁淤积性肝病。在欧美国家，因病毒性肝炎的发病率相对较低，自身免疫性肝病、酒精性肝病较多见，故选择这两个指标有较好的可行性。而我国病毒性肝炎占主流，很多临床确诊的胆汁淤积症患者，这两个指标并没有显著升高，而主要表现为血清胆红素的显著升高。因此这两个指标在中国诊断胆汁淤积性肝病有其局限性，尤其是对于合并病毒性肝炎的肝内胆汁淤积患者，往往表现为显著的高胆红素血症而GGT和ALP并没有明显升高。

　　2血清胆红素

　　血清胆红素是由体内衰老红细胞裂解、释放出的血红蛋白而产生的，包括结合胆红素和非结合胆红素。非结合胆红素以白蛋白为载体通过血液循环运至肝脏，通过肝细胞的摄取及转化，生成结合胆红素。胆汁淤积发生时由于胆汁逆流入血，会出现血清胆红素升高，且以结合胆红素升高为主，因此在相当长的时间内尤其是中国的临床医生一直把血清胆红素的升高当做胆汁淤积诊断的经典指标。如：2000年中华医学会传染病与寄生虫病分会制订的《病毒性肝炎防治方案》中关于“淤胆型肝炎”的诊断明确提出“肝功能检查血清胆红素明显升高，直接胆红素（结合胆红素）升高为主”且“黄疸持续３周以上”。但是2009年以后我国出台的有关“胆汁淤积性肝病”诊断的生化标准中却只纳入了GGT和ALP，并没有把血清胆红素作为诊断指标。只在“胆汁淤积性肝病”的定义中提到。这与临床实际并不一致。在自身免疫因素导致的胆汁淤积如原发性胆汁性肝硬化确实表现如此。但是对于病毒性肝炎所致胆汁淤积往往在早期即表现为以血清胆红素升高为主，而GGT和ALP在整个病程中都不一定有显著升高，一般达不到“共识”中提到的标准“ALP水平高于1.5倍正常值上限（ULN），并且GGT水平高于3倍ULN”。以致于按此标准诊断胆汁淤积会使病毒性肝炎导致的胆汁淤积病例严重漏诊，而我国是病毒性肝炎大国，迄今为止病毒性肝炎仍是我国的主流肝病。因此这一问题应引起关注。

　　3血清胆汁酸

　　胆汁酸是胆固醇在肝脏分解代谢的产物，总胆汁酸在肝脏内合成，与甘氨酸或牛磺酸结合成为结合型胆汁酸，然后被肝细胞分泌入胆汁，随胆汁至肠道后，在肠道内细菌作用下被水解成游离型胆汁酸，有97%被肠道重新吸收后回到肝脏。胆汁酸的升高可见于多种肝病，如急慢性肝炎、肝硬化、肝癌等。因此胆汁酸是一个反应肝损伤的敏感指标，但特异性不高。长期以来血清胆汁酸也一直被视为与胆汁淤积密切相关的指标，如2015版“胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识”中提到“胆汁酸在肝内合成和分泌，其血清升高是胆汁淤积敏感和早期肝特异性指标”。但是除了妊娠胆汁淤积症把“胆汁酸”列入重要的诊断标准外，其他原因导致的胆汁淤积症并未把胆汁酸作为诊断必要的指标。在临床实践中也发现这个指标不够稳定，有些明确诊断的胆汁淤积性肝病患者，胆汁酸并没有升高，而有些没有明确肝病的患者却发现胆汁酸长期升高且没有任何自觉症状。因此胆汁酸这个指标与胆汁淤积的关系有待进一步明确。

　　4小结

　　总之，关于胆汁淤积诊断的生化标准尚不明晰，临床医生在实际工作中会遇到不知所从的情况，尤其是对于病毒性肝炎并发胆汁淤积的诊断标准仍有待明确，以便将来的临床及科研工作能够有据可循。

　　自身免疫性肝病是除病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等常见肝病以外的一大类肝脏疾病。此类疾病临床表现多样，一般隐匿起病，而大多数患者缺乏对此类疾病的了解和认识，往往导致不能得到及时规范的诊治造成不良预后。

　　自身免疫性肝病是由于自身免疫机制异常导致肝损害的一类疾病，并无传染性，然而具有遗传背景，往往有家族聚集现象。此病主要包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎，以及这三种疾病中任何两种之间的重叠综合征，常常同时合并肝外自身免疫性疾病。自身免疫性肝炎是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏实质炎症，其临床特征为不同程度的血清转氨酶升高、高γ-球蛋白血症和/或高免疫球蛋白G、自身抗体阳性，组织学特征为以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎。原发性胆汁性胆管炎（原名原发性胆汁性肝硬化）是一种慢性肝内胆汁淤积性肝病，最常见表现为乏力和皮肤瘙

　　痒、碱性磷酸酶升高和抗线粒体抗体阳性，病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎。原发性硬化性胆管炎则以特发性肝内外胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭窄为特征，慢性胆汁淤积为主要临床表现。

　　此类疾病的治疗不同于其他肝病，往往常规的保肝药物治疗不能使其得到根本上控制，需要较长疗程的糖皮质激素，必要时联合免疫抑制剂，如不及早诊断及规范治疗可能进展至肝硬化、肝功能衰竭、甚至肝细胞癌或胆管细胞癌。而早期确诊及规范治疗者预后一般较好，大多数患者可以通过治疗明显提高生活质量，获得生化学缓解甚至肝组织学缓解。此类疾病往往需要富有经验的肝病专科医师根据患者的不同表现，完善必要的富有专科特色的检查后方能确诊，尤其是肝组织病理检查对于疾病的诊断、分期、治疗后的应答情况都有重要指导意义。因此，提高大众对此病的认识、使患者正确面对自身免疫性肝病，到专科医院进行规范检查及治疗至关重要。