妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期最常见的特发性肝脏功能紊乱性疾病，临床上以皮肤瘙痒及血清胆汁酸水平升高为典型特征。ICP是严重威胁围生期母婴健康的妊娠期并发症，可导致早产、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、羊水胎粪污染等，使围产儿病死率明显增高。流行病学调查显示，ICP的发生因地域、种族等的差异而表现不同，据报道ICP的流行在美国0.001%～0.32%，在智利4.0%，而在英国白种人0.6%，巴基斯坦人1.5%，南亚人1.2%。已知我国长江流域的四川、重庆和长江三角洲是发病率较高的地区。ICP的发生还具有季节周期性，冬季流行更为普遍。随着对ICP的不断深入研究和积极防控，自20世纪后期，部分地区ICP的发生已经出现下降的趋势。但是ICP的发病机制到目前为止仍不清楚，本文将从ICP的发病机制、对母婴的影响、监测及治疗各方面研究的新进展展开综述。
一、病因及发病机制进展
ICP的发病机制非常复杂，是多因素共同作用的结果，至今仍未完全阐明。已知遗传因素、激素水平、丙型肝炎、多胎妊娠、环境因素及营养素缺乏等都是ICP发生的危险因素，目前大量研究认为在ICP的发病机制中发挥最重要作用的主要为:遗传因素和激素。
（一）遗传因素
近年研究发现，一些基因的变异与ICP发病存在一定关联，与编码胆汁转运蛋白相关的基因（ABCB4基因、ATP8B1基因及ABCB11基因）的突变已成为研究热点。通过对这些基因的研究，为下一步研究ICP的分子致病机制奠定了基础，而且这些基因也有可能作为靶基因成为该疾病的一种治疗手段。
目前研究最多的是ABCB4基因，位于人类染色体7q21，全长约74 kb，共有28个外显子，它编码多耐药基因3（MDR3）P-糖蛋白。MDR3P-糖蛋白是磷脂通过肝脏毛细胆管膜的转运蛋白，ABCB4基因突变会导致糖蛋白功能或数量异常，使磷脂参与胆汁分泌的过程发生异常，同时也会损伤毛细胆管膜，最终引起胆汁淤积。Bacq Y等在一项研究中发现，8名ICP患者中1名患者的ABCB4基因发生了无义突变，3名发生了错义突变。虽然该研究证实了ABCB4基因突变与ICP发病相关，但是大部分ICP患者并不显现ABCB4基因编码序列突变的变化，还需进一步的研究。
ATP8B1基因位于染色体18q21～22，作用是编码P型ATP酶， 即家族性肝内胆汁淤积-1 型蛋白（familial intrahepatic cholestasis1，FIC1），该酶是毛细胆管膜氨基磷脂的载体。Painter 等研究发现在ICP患者2、7、23 三处的外显子出现了错义突变，认为第2和第7处外显子的改变可能是ICP发生的易感因素。Folmer等研究了一组引发PFIC1（G308V、D554N、G1040R）或BRIC1（D70N、I661T）的错义突变，认为D70N突变与ICP相关，以上试验都证实了ATP8B1基因突变与ICP的发生密切相关。
ABCB11基因位于人类染色体2q24～31上，编码ABCB11蛋白即胆盐输出泵(BESP)，负责胆盐的转运。最近一项研究发现，欧洲人患者中出现ABCB11突变的人少于1%，其中N591S是频发突变，与对照组（29%）相比较，导致ABCB11变异的第444位丙氨酸纯合子更多的发生于ICP患者（45%），但这一变异的功能性后果尚不清楚。Huang等研究发现BESP在ICP病人胎盘中表达很少。
家族性的胆汁淤积症属于常染色体隐性遗传病，临床上以肝内胆汁淤积为特征。根据表现型不同分为三种类型：进行性家族性胆汁淤积症(PFIC)、良性复发性胆汁淤积症（BRIC）、妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）。PFIC又分1、2、3型，分别由ATP8B1基因、ABCB11基因、ABCB4基因缺陷导致的。这三种类型家族性胆汁淤积症的详细特点如下表所示（表1）。
（二）激素
ICP的发生与激素水平异常密切相关，特别是类固醇激素（如雌激素和孕酮）。在妊娠后期、雌激素水平最高时及多胎妊娠情况下，ICP的发生率较高。据报道有ICP病史的患者如果服用含雌激素或黄体酮的避孕药，胆汁淤积就会复发。然而，分娩之后随着激素水平恢复到正常，ICP患者胆汁淤积的症状也会逐渐缓解。
妊娠期胎盘可合成雌激素，此时孕妇体内雌激素水平大幅度增加，会影响肝脏蛋白质的合成和血清蛋白的分泌，使胆汁酸分泌不足，导致胆酸代谢障碍、胆汁流出受阻及回流增加。雌激素水平增高还会抑制毛细胆管的钠泵(Na+-K+-ATP酶)活动，使胆汁分泌功能降低，结果胆汁流量减少，胆汁浓缩并在肝小叶中央区和毛细血管内淤滞形成胆盐沉淀和胆栓，从而导致妊娠期肝内胆汁淤积症的发生。雌激素会使毛细胆管的通透性增加，使胆汁中水分向血液中反向外渗，导致胆汁量减少及粘稠度增加，胆酸排泄受阻，进一步加剧胆汁淤滞和胆栓形成。
然而，孕酮在ICP的发病机制中发挥更重要的作用。一项研究中对12名面临早产的孕妇给予天然
孕激素治疗，发现11名发生了ICP。ICP患者与正常妊娠相比，体内孕酮总量虽然未升高，但是代谢物的类型有所差异。在ICP的孕妇，单硫酸酯和硫酸氢盐（尤其是3α和5α）同分异构体含量很高，说明这些代谢物在胆管膜的排泄量减少或者形成了异常结合物。在对脐带血的研究中发现，ICP孕妇体内硫酸氢盐与酮代谢物的含量比正常妊娠高。然而胎儿合成的类固醇硫酸盐量会下降，说明母亲胆汁淤积的发生与胎儿类固醇合成受损有关系。孕酮诱导ICP的机制尚待进一步研究。推测可能是，孕激素的某个代谢产物或在代谢过程中产生的某个蛋白影响了与胆汁淤积症发病有关的基因的调控，或是使这些基因产生缺失或移位等突变，从而导致肝内转运蛋白系统异常，最终导致ICP的发生。
二、对母婴影响的新认识
（一）对胎儿的影响
ICP对胎儿的影响较大，易发生胎儿宫内窘迫、、胎死宫内及新生儿窒息。英国近年的研究表明，不明原因的死胎中有一半以上是ICP引起的。ICP时胎儿可能在临产前突然死于宫内且无法预测。导致使胎儿死亡的原因目前仍不清楚，大多数学者认为与高浓度胆汁酸毒性有关。
正常情况下，胎儿在孕期12周就可以合成胆汁酸，并通过胎盘转运进入母亲血液循环，且胎儿体内的胆汁酸水平略微高于母亲。ICP时母亲肝细胞对胆汁酸的摄取、转运和排泄发生障碍，母亲血清胆汁酸水平以2-20倍的水平升高，使得孕妇与胎儿间的胆汁酸平衡遭到破坏。一方面孕妇血清中高水平胆汁酸可以通过胎盘进入胎儿体内；另一方面胎儿胆汁酸通过滋养层细胞向孕妇体内转运受阻，导致胎儿血液和羊水中胆汁酸水平升高。尽管胎儿血清胆汁酸水平也升高，但是仍然低于母亲体内的胆汁酸水平。因此，正常妊娠时母婴之间的胆汁酸梯度水平与ICP时正好相反（见图2）。研究发现，当母亲血液内总胆汁酸（TBA）水平>40μmol/L时，胎儿出生的风险就会增大，由此可见胆汁酸在ICP致胎儿并发症中发挥重要作用。
图2 母体与胎儿之间的胆汁酸水平
正常：胎儿体内胆汁酸水平高于母亲；ICP：母亲体内胆汁酸水平高于胎儿
胎儿血胆汁酸水平过高可导致心律失常性死胎。ICP的孕妇可导致胎儿出现心动过速或心动过缓，最近又有报道会出现胎儿心房扑动和室上性心动过速等情况。在一个离体鼠心肌细胞实验中，给予牛磺结合胆酸，Sheikh等发现新生鼠与成年鼠心肌细胞相比，前者对胆汁酸更加敏感，易诱导产生心肌收缩节律和幅度异常、钙去同步化异常。为了探究牛磺结合胆酸引起心律失常的机制，他们对FXR(farnesoid X receptor)、TGR-5和毒蕈碱受体进行了研究，结果未发现FXR靶基因和TGR-5在胆汁酸诱导胆汁淤积过程中所发挥的作用，于是他们又进一步分别以M1、M2和M3毒蕈碱受体阻断剂探究毒蕈碱受体的作用，得出的结论是给予M2毒蕈碱受体阻断剂可以阻止胆汁酸诱导胆汁淤积症的发生。
ICP长期存在会导致慢性胎盘功能不全。在一项动物实验研究中发现，结扎受孕小鼠的胆管会出现胆汁淤积，进而导致胎盘损伤。ICP母体胎盘特有的组织学改变是滋养层细胞萎缩与血管腔扩张 。胎盘的表现型与氧化损伤和细胞凋亡相关联，研究发现ICP时胎盘会出现以下几种异常情况：脂质过氧化增强 、蛋白质羟基化增强、抗氧化酶类的表达及活性减弱。
（二）对母亲的影响
ICP对母亲的影响主要有以下几方面：①高浓度胆汁酸积聚于皮下，刺激皮肤感觉神经末梢引起全身瘙痒，常局限于手掌、足底等部位；②ICP患者血胆红素水平升高，皮肤出现黄疸；③由于肝内胆盐向肠道分泌不足，维生素K吸收下降，使肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ 、Ⅸ的量减少，容易导致产后出血。因此要密切监测孕妇情况并及时治疗，减少孕期给母亲带来的不良影响。
三、监测
对ICP早期监测可以减少产后并发症，改善妊娠结局，对孕妇及胎儿意义重大。ICP的监测指标中，血清总胆汁酸（TBA）水平是最常用的指标，也是一项敏感指标，它既可反映胆汁淤积的程度，又可判断肝脏损害的程度。ICP孕妇在孕中、晚期血清转氨酶（ALT、AST及ALP等）轻度或中度增高，较正常高限可增高2～10倍；而孕妇血清TBA值较正常高限可增高100多倍，且出现改变的时间要早于皮肤瘙痒症状和其他实验室检查改变，故可认为血清TBA值对ICP有确诊价值。谷胱甘肽-S-转移酶（GST）是另外一个诊断ICP的血清标志物，它是肝细胞损伤的指示剂，GST值升高比TBA值升高要早，可用于早期监测ICP。虽然有人提出以胆汁酸比率（CA/CDCA）来诊断ICP，在正常妊娠时CA/CDCA＜1.5，在ICP妊娠时CA/CDCA＞1.5，但是研究发现胆汁酸比率用于诊断ICP的价值较小。近年研究发现对一些细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血管内皮生长因子(VEGF)等进行早期监测对ICP具有重要意义。
IL-6是由淋巴细胞及单核巨噬细胞分泌的炎性细胞因子，有广泛的生物学作用，可诱导B细胞分化并产生免疫
球蛋白，促进T细胞增殖生长等。IL-6在妊娠、分娩及胎儿生长发育过程中均发挥重要作用。正常妊娠时，IL-6维持在较低的水平来调节胎盘组织的生长和功能，参与正常妊娠的维持。研究发现ICP患者血清中IL-6的表达明显高于正常妊娠，且随着病情的加重该指标值不断升高，IL-6 还可诱导内皮细胞合成和分泌黏附分子进而发挥损伤作用，据此通过监测血清中IL- 6的浓度可以了解ICP患者病情的严重程度。
TNF-α是一种多肽类物质，主要由单核-巨噬细胞产生。人类子宫内膜和胎盘组织中存在大量的巨噬细胞，这些巨噬细胞在接受同种异型胎儿抗原刺激后可分泌TNF-α，适量的TNF-α可调节胎儿与胎盘组织的生长，促进滋养层细胞的合成，刺激孕酮和绒毛膜促性腺激素(HCG)的分泌，防止母体对胎儿产生排斥反应。金萍等研究发现ICP患者胎盘中细胞因子TNF-α的表达明显增强，TNF-α通过参与肝脏损伤、刺激中性粒细胞和线粒体产生自由基、促进胎盘组织雌激素的合成等机制诱发ICP。TNF-α与ICP的发生密切相关，是一项非常重要的血清监测指标。
ICP患者的血脂各项指标（LDL-CHOL、apoB-100、TC等）明显升高，但是HDL-CHOL的值降低。Dann等研究发现在疾病发生早期HDL-CHOL起保护作用，患者血脂水平变化不明显，随着病情发展，HDL-CHOL保护作用会逐渐减弱，LDL-CH0L等指标值会逐渐升高。因此监测血脂水平可用于判断ICP病情严重程度。一旦发现血脂水平明显增高，说明胆汁淤积严重。
四、治疗
ICP一旦诊断确立，需要及时有效的治疗。治疗原则是通过降低母亲体内胆汁酸的浓度来改善胆汁酸的肠肝循环。专家们已经对很多药物做了研究，其中一些药物可能在某种程度上可以改善母亲皮肤瘙痒症状和肝脏功能，然而尚未发现可以降低死产率的药物。
目前最有效的药物治疗是
熊去氧胆酸（UDCA）。熊去氧胆酸（UDCA）在总胆汁酸中约占5%，毒性比其它的胆汁酸要小。它在肝脏胆汁淤积疾病治疗过程中通过三个机制发挥作用：①减少胆汁分泌；②保护胆管细胞免受胆汁酸毒性破坏；③保护肝脏细胞免受胆汁酸引起的细胞凋亡。UDCA治疗不仅可以改善患者的全身瘙痒症状、降低血清总胆汁酸及转氨酶水平，并且对母亲和胎儿无明显的不良影响。在一项研究中发现，32名接受UDCA治疗的孕妇早产率为 12.5%，并且胎儿平均体重增加500g，而对照组的早产率为65.7%，可见用UDCA治疗对胎儿出生转归有一定的益处。临床试验证实，当胆汁酸水平恢复正常后，如果立即停药会使胎儿死亡的风险增加，因此建议继续用药观察一段时间后再行停药。
S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）目前也用于ICP的治疗。在两组研究SAMe的剂量对ICP治疗效果影响的实验中（每日200 vs 800mg静注），发现SAMe的剂量较高者疗效较好。在降低转氨酶、胆红素、胆汁酸水平方面，SAMe不如UDCA疗效显著，但是研究发现将SAMe和UDCA联合用于ICP治疗具有协同作用。目前也有学者提出在妊娠37-38周之间
引产可以明显降低ICP孕妇胎儿宫内死亡的发生率，如果采用上述措施，即使血清总胆汁酸TBA≥40μmol/L的孕妇发生胎儿宫内死亡和窒息的几率也不会升高。
五、总结
由于ICP的病因及发病机制尚不清楚，死胎、死产的突发性难以预测，目前尚缺乏行之有效的预防措施。关键在于早发现、早诊断、早治疗，适当放宽剖宫产指征，必要时及时终止妊娠以改善围生儿结局，降低围生儿的死亡率和减少产科并发症的发生。从免疫学的角度，目前认为如果能控制血清中IL-6、TNF-α等因子的产生可为ICP的治疗开辟新的途径。相信在以后的研究中，会有更有效、更精确的方法用于早期监测胆汁淤积症，早期干预并及时给予治疗。
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