临床实践指南解读：肝细胞癌的防治管理

　　1 肝细胞癌的流行病学

 

　　HCC 的发生具有明显的地区分布，在东亚、沙哈拉沙漠以南、非洲等地区发生率占85%。世界范围内HCC 发生呈增长趋势。1990～2004 年间美国HCC 的死亡率增加了40%，而同期肿瘤的总体发生率降低了18%。值得关注乙肝疫苗的广泛接种明显降低了HBV 高流行区乙肝相关HCC 的发生率。

 

　　2 发病原因和危险因素

 

　　90%以上的HCC 患者具有相关潜在危险因素，通常是慢性肝炎病毒感染（HBV/HCV），过量酒精摄入及黄曲霉毒素等因素的暴露。肝硬化是HCC 发生的重要危险因素，慢性病毒性肝炎、酒精、遗传代谢性疾病、非酒精性脂肪肝均可导致肝硬化，大约1/3 的肝硬化在他们的一生中发展至HCC，严重肝硬化（如血小板低、食管静脉曲张）、年龄大、男性与肝硬化患者发展至肝癌有关。最近研究表明HCC 发生率增加与门脉压、瞬时肝脏弹性检查的肝硬度相平行；在慢性乙肝患者中HBeAg阳性、高病毒载量、基因型C 是HCC 发生的重要预测因子；一项荟萃分析表明HCV 基因型1b 可增加HCC 发生危险性。黄曲霉毒素污染饮食的暴露是非洲和亚洲某些地区HCC发生的共同因素。新近研究认为肥胖、糖尿病、脂肪肝也是HCC 发生的原因。对吸烟是否与HCC发生相关尚有争议，认为吸烟是明确的共同作用因子，大量吸烟者比不吸烟者危险性增高。此外，HIV 感染可增加慢性病毒性肝炎患者发生HCC 的危险。通过基因变异检测识别肿瘤高危人群已成为疾病监测和预防的挑战。最近，在肝癌的对照研究中发现表皮生长因子（EGF）基因多态性和HCC 的危险性明显相关，但需要进一步证实。

 

　　3 预防和监测

 

　　广泛乙肝疫苗接种可预防HCC的发生，世界卫生组织建议新生儿和高危人群需要接种乙肝疫苗。对干扰素和拉米夫定是否具有潜在的降低HCC发生作用尚存争议，需要进一步的临床验证。荟萃回顾性分析表明使用干扰素-利巴韦林后获得持续病毒学应答的慢性丙肝患者可降低HCC发生的危险性；一旦发生肝硬化，聚乙二醇化干扰素抗病毒治疗、以及在肝硬化患者中联合新的蛋白酶抑制剂（boceprevir，telaprevir）是否能够阻止或延缓HCC的发生尚没有结论性证据，需要更多研究证实。

 

　　疾病监测目的是降低疾病相关死亡率。通过早期诊断，可增加根治性治疗可能性、降低费-效比。因HCC 高危人群通常有慢性肝脏疾病，这些人群进行监测易于被接受。肝硬化影响抗肿瘤治疗机会和治疗效果，使肝癌的早期诊断显得尤为重要。

 

　　3.1 监测对象 肝癌高危人群包括：①慢性乙肝病毒携带者：40 岁以上亚洲男性，或50 岁以上亚洲女性；非洲人20 岁以上；乙型肝炎肝硬化者。②有肝癌家族史者；③丙型肝炎肝硬化；④酒精性肝硬化者；⑤遗传性色素沉着病性肝硬化；⑥Ⅳ期原发性胆汁性肝硬化；⑦Ⅰ型胰酶缺陷性肝硬化及其他肝硬化。而年轻HBV 携带者（男＜40 岁，女＜50 岁）、慢性丙型肝炎（Ⅲ级或以下肝纤维化）及无肝硬化的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）不推荐为监测人群。

 

　　3.2 监测方法 包括血液检验和影像学检查两种方法。目前发现或正在研究的HCC 早期血清诊断指标包括：血清甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（DCP）、甲胎蛋白异质体（AFP2L3）、α-岩藻糖、磷脂酰肌醇-3（GPC3）、高尔基体蛋白73（GP73）、维生素K 缺乏或拮抗抗诱导蛋白Ⅱ（PIVKAⅡ）。AFP 是最普遍使用的生物标志，因AFP 的诊断意义优于监测意义。对超声漏检的HCC，AFP 联合超声检查只能增加6%～8%的检出率。因肝硬化患者AFP 的波动可受HBV 和HCV 复制的影响，而且只有10%～20%的早期肿瘤表现AFP 异常升高，AFP 作为监测指标的价值受到影响。而作为诊断指标，当AFP＞20 ng/ul 时敏感性好而特异性差，但AFP＞200 ng/ul 时敏感性降至22%，而特异性明显升高。其他几种血清学指标单独或联合使用，均作为疾病诊断指标，并不是监测指标。目前，任何检测都不能用来筛选HCC 高危患者，没有任何指标可取代AFP作为监测指标。

 

　　影像学超声诊断敏感性为58%～89%，特异性＞90%。但超声对早期肝癌诊断的有效性降低，敏感性只有63%。因超声检查没有危险性、非侵入性、费用低，易被患者接受。但因肝硬化存在纤维间隔、再生结节，使超声检查较粗略，将降低小HCC 检出率。没有数据支持多螺旋CT 和MR 应用于HCC 监测。重复进行CT 与MR 的放射性危险、高花费使这些检查是否可作为长期监测尚存争论。

 

　　3.3 监测效率和时间间隔 每6个月行超声检查和AFP 检测的人群，因获得早期切除机会，HCC相关死亡率降低了37%。基于瘤体倍增时间，6个月监测间隔比较合理。但在以下情况应缩短监测间隔（每3～4 月）：①检测到直径＜1 cm 的结节；②切除或局部治疗后的随访；③等待肝移植患者，需要监测HCC，以检出和控制肿瘤进展，确定移植优先方案。

 

　　3.4 招回策略 对于成功监测非常关键。包括监测结果显示异常时怎样制订规则，确保监测达到理想目的。如：发现极早期HCC（2 cm 或更小）可以达到根治和长期生存。病理研究表明，直径＜1 cm 的肝硬化结节大多并不是肝癌，需紧密随访。对直径＞1 cm 的结节应视为异常做进一步观察。启动招回策略，用侵入性或非侵入性标准进行诊断。如果非侵入性诊断没有典型影像学变化，则需进行活检，如活检也得不到结论性结果，则需要每4个月进行紧密随访1年。以后每6个月常规检查1次；对结节直径在1～2 cm 的诊断应基于非侵入性或活体组织病理诊断。病理结果需肝脏病理专家确定。如得不到结论性结果，或者在随访过程中出现增长或改变，则需进行第2 次活检；对结节直径＞2 cm 的诊断，如果有特征性典型表现，一种成像技术可以诊断。如不明确或放射影像学不典型，需通过活检诊断。

 

　　4 诊断

 

　　发达国家HCC 早期诊断可达30%～60%，并行根治性治疗。放射学和病理学检查对于直径约2cm大小的结节很难定性。不良增生结节只有通过常规影像学随访，可使1/3 的患者在发展到典型HCC结节前被确诊，行根治性治疗后5年生存率达93.7%。相反，5年生存率低于20%。由此，迫切需要更好的诊断工具来区分瘤前结节和早期肝癌。目前HCC 的诊断仍依靠非侵入性诊断标准或病理检查。

 

　　4.1 非侵入性诊断 无创性诊断标准仅适用肝硬化患者，并在影像学技术（4期CT 扫描、动态对比增强MRI）证据基础上，表现出典型的肿瘤影像学证据（动脉期血管增生像以及延迟期肝门静脉充盈缺损）。对比增强超声造影（CEUS）及肝动脉血管造影对诊断的作用仍存有争议。PET 扫描不适用于早期病变的确诊。

 

　　对HCC 诊断随人们的认识而不断进化，2000 年对肝脏小结节的诊断依赖活检。因肿瘤位置、穿刺并发症如出血、针道出血的发生，局限了肝活检的使用。加之对高级别增生不良结节与早期HCC的甄别，即使病理学专家也很难识别。因此，2001 年，EASL 第一次提出联合影像学和实验室检查的非侵入性HCC 诊断标准：肝硬化患者，结节直径＞2cm，两种成像技术结果一致时可诊断HCC；或一种成像技术诊断，AFP 水平＞400ng/ml 时也可确诊HCC。2005 年，EASL 与美国肝病研究学会（AASLD）联合提出HCC 新的放射诊断标准：动脉期血管摄取，及静脉期和静脉晚期血管冲失。结节直径＞2cm，一种成像技术考虑诊断；直径在1～2 cm 的结节，需要两种成像技术（CT，MRI 和超声造影）结果一致时可诊断HCC。AFP 水平已从诊断方案中剔除。最近AASLD 提出一种成像技术（CT 或MRI）能足够诊断直径在1～2 cm 的HCC。因一种成像技术的假阳性率是10%，EASL 建议对肝硬化患者，直径在1～2 cm 的结节应同时使用两种成像技术利于HCC 的诊断。

 

　　4.2 病理学诊断 认为＜2 cm 的肿瘤，初次活检阳性率约60%。阳性结果可诊断，但阴性结果并不能排除HCC。肝活检导致肿瘤种植转移率为2.7%，活检到种植的时间为17个月。应用DNA微排技术、q-RT-PCR、蛋白组学和免疫染色技术进行HCC 早期诊断，需进一步研究和足够样品量进行多种标志物的整体有效性验证。国际专家共识推荐GPC3，HSP70，谷氨酰胺合成酶，和（或）基因表达谱（GPC3，LYVE1 和survivin）可用于高级别不良增生结节与早期HCC 的甄别。联合不同蛋白标志物-HSP70，GPC3，GS 检测对HCC 结节诊断的敏感性和特异性分别为72%和100%。国际HCC 协作组建议如果至少两种标志物阳性可对HCC 进行病理诊断。为提高诊断的准确性推荐增加特征性前体细胞染色（K19，EpCAM）或新生血管染色（CD34）检测。CD34 提示新生血管标志物，CK19、EpCAM提示祖细胞起源。尤其CK19 被认为与预后差相关，还可识别混合形式HCC/胆管细胞癌的胆管特点。

 

　　5 分期系统与治疗

 

　　HCC 分期系统是选择和改善治疗方法的基础，常见的有Okuda、肿瘤-区域淋巴结-转移（TNM）、日综合分期系统（JISS）、意大利肝癌评分系统（CLIP）、香港中文大学预后指数（CUPI）和巴塞罗那临床分期（BCLC）。在这些分期系统中，EASL-EORTC 建议使用BCLC分期系统。该系统是随着对肝癌预后和管理认识的不断深入、将肿瘤分期与治疗策略相结合、不断改进的系统。1999 年形成， 2003 年引入0期（ 极早期） 肝癌及中期HCC 的化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），2008 年修改时将索拉非尼作为进展期肝癌一线治疗选择。今后会将疾病分层和来自高水平临床试验结论的治疗分配结果引入BCLC 分期。

 

　　BCLC 系统将HCC 分五期（0、A、B、C、D），包括预后和治疗相关变量：预后预测通过肿瘤状态相关的变量（大小、数量、血管侵犯，N1，M1），肝功能（Child- pugh），健康状态（ECOG）及影响治疗效果的治疗依赖变量（胆红素、门脉高压、症状-ECOG），如下图。

 

　　5.1 极早期和早期 西方国家5%～10%诊断为极早期，日本因监测系统的广泛应用这一数字可达到30%。病理上分两种亚类：①模糊结节型：平均大小12 mm，无局部侵犯，分化好，含有胆管和门脉，没有明显的结节表现，没有侵犯性结构；②明确结节型：平均大小16mm，可能存在局部侵犯，10%病例结节局部转移，镜下门脉侵犯达25%。因此，即使＜2cm 的肿瘤也可能易于局部播散。最近数据表明，切除治疗和肝移植的患者5 年生存率为80%～90%，局部消融为70%。局部消融是否可以作为极早期患者的一线治疗一直是争议的热点，目前没有注册的随机对照试验（RCT）报道以及具有可比性的队列研究。早期HCCstage A）切除、肝移植以及局部消融后5 年的生存率达50%～70%，自然平均生存时间大约为36个月。

 

　　5.1.1 手术切除

 

　　（1）适应证：对切除或移植病例的合适选择能达到最好的治疗效果（5 年生存率为60%～80%），对于非肝硬化患者肝切除是治疗首选（西方国家为5%，亚洲为40%），并发症少，疗效好（5 年生存率为30%～50%）。具有肝硬化的HCC 患者行切除治疗的现代标准是：预期5 年生存率为60%，围术期死亡率为2%～3%，需要输血者＜10%。围术期死亡率为3%～5%。对有肝硬化的HCC 患者需更精确地评估肝功能，包括15 分钟靛青清除率和肝静脉压力梯度（HVPG）≥10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。最近关于门脉高压可作为手术切除预后因子在亚洲已被证实：血小板计数被认为是影响生存期的独立预测因子。对于门静脉分支进行栓塞（PVE）以增加剩余肝脏体积和腹腔镜下的肝切除需要大样本的病例对照研究证实，尚不推荐。

 

　　（2）术后预测：主要包括肿瘤大小、肿瘤数量、微卫星病灶是否存在以及血管侵犯情况。肿瘤直径＜2 cm 是对术后生存独立的预测因子，患者5 年生存率为66%；肿瘤直径在2～5cm 的患者生存率为52%，肿瘤直径＞5 cm 的患者生存率为37%。单个肿瘤患者5 年生存率为57%，3个或多个肿瘤5 年生存率为26%。血管侵犯是复发和生存的预测因子，与组织学分化、主要结节的大小和程度直接相关。微血管侵犯涉及20%的2 cm 大小的肿瘤、30%～60%的2～5cm 大小的肿瘤和60%～90%的＞5 cm 的肿瘤。

 

　　（3）预防复发的辅助治疗：5 年有70%的肿瘤出现复发，表现为肝内转移或出现新生肿瘤。一般采用2 年作为早期和晚期复发的分界线。目前常用的方法包括化疗、TACE、内放射、免疫治疗以及维甲酸治疗等。临床实践证实以上任何策略都还不能在临床实践中推荐使用。

 

　　5.1.2 肝脏移植 适应证：对单个结节直径＜5 cm 或多发小结节（数量≤3，直径≤3 cm）（Milan标准）、进行性肝脏功能丧失、不适合手术切除的患者，为首选肝移植治疗。按照米兰标准最佳候选患者5 年生存率达70%，复发率低于15%。根据米兰和现代标准，围术期、1 年、5 年的死亡率分别为3%，≤10%，≤30%。肝移植治疗肝癌的障碍是供体的缺乏。等待时间的增加导致20%的移植等待者退出，专家对行肝移植治疗的HCC 患者明确了四方面内容：①优先和解除政策；②等待名单中的新辅助治疗；③肝移植标准的扩大与降级；④活体供肝移植。

 

　　5.1.3 局部消融 适应证：局部消融被认为是不适合外科治疗的早期患者的一线治疗。在过去的25 年，发展了包括经皮酒精注射技术（PEI）、经皮乙酸注射（PAI）、射频消融（RFA）、微波消融、激光、冷冻消融和光活化药物治疗。唯有RFA 和PEI 的HCC 局部消融被较为广泛地接受，其他局部消融技术仍在临床研究中。

 

　　5.2 中期肝癌（stage B） 多结节无症状肿瘤，无侵犯。中位生存时间16个月，或2年时49%。通过RCT和荟萃多数据分析表明，TACE 能延长这些患者的生存期至19～20个月，在异源性研究中应答最好者的生存期是36～45个月，在SHARP 安慰剂对照的非治疗者为11个月。腹水是TACE的禁忌证，也是最差的预后预测因子。

 

　　5.2.1 TACE和经导管治疗 TACE是不能切除中期HCC的一线治疗。TACE 应该与化学-碘油（将化疗药物与碘油混合的乳剂）、动脉栓塞（不予化疗药物）、动脉化疗（不予栓塞）相区分。适应证：肝功能好、无症状的多结节肿瘤、无血管侵犯和肝外播散。任何类型的大血管侵犯和肝外播散是TACE 的主要禁忌证。理想的TACE 方案应该允许最大、持久的肿瘤内化疗药物的聚集、最小的系统暴露，标准化的肿瘤血管堵塞。

 

　　5.2.2 放射栓塞与外放射 放射栓塞是肝动脉内输入放射性物质，如I131-标记碘油、90Y 微球或类似药物。需要预防严重的肺穿透和肠放射。90Y 微球具有小的栓塞作用，在门脉栓塞的患者中这种治疗能够安全使用。常规的外部放疗由于硬化肝脏的低放射耐受限制了其使用，常导致放射性肝炎。目前还没有科学证据建议这种治疗作为HCC 的首要治疗。

 

　　5.3 进展期肝癌（stage C） 进展期HCC 中位生存时间为6个月。其预后随肝功能状态和其他变量的变化而不同。Child pugh-A 级平均生存时间为7个月，而Child pugh-B 级平均生存时间为5个月。

 

　　5.4 终末期肝癌（stage D） 人体性能指数差，ECOG 3～4，肝脏功能差（Child-Pugh C），平均生存时间为3～4 月。仅推荐减轻痛苦的对症治疗。

 

　　总之，对HCC 的防治应采取科学管理，任何一期的部分患者并不能满足制订治疗的所有标准，可选择同一分期或下一分期的其他治疗方式。以循证医学为基本原则，以肿瘤细胞生物学特性和患者遗传多态性为基础制订不同个体化综合治疗方案是HCC的治疗未来。