肝硬化的高动力循环状态

　　一、高动力循环的产生机制

 

　　外周动脉扩张是高动力循环出现的重要原因。由于动脉扩张引起血管相对充盈不足，致外周血管阻力（SVR）下降、心输出量增加等高动力循环表现，并激活压力及容量感受器，经交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及血管加压素分泌，致水钠潴留，血浆容量增加，促进高动力循环状态的发生发展。产生外周动脉扩张的机制较复杂，至今尚未完全清楚。主要发生机制包括扩血管物质合成增加与代谢减少，外周血管对缩血管物质的敏感性下降，肝功能减退，K+通道的开放，初级传入神经的作用等。

 

　　（一）扩血管物质合成增加

 

　　在外周动脉扩张形成的机制中，由各种不同原因引起的扩血管物质合成增加被认为是最主要的因素，其中血管内皮起重要作用，比如一氧化氮（NO）、前列环素。另外各种原因致扩血管物质产生增加、肝功能减退与代谢减少、门体分流等，使一些扩血管物质血中浓度升高，如胰高糖素、降钙素相关基因肽（CGRP）、腺苷、肠源性舒血管活性肽(VIP)、血小板活化因子、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素6（IL-6）、p 物质、内毒素等。其中作用最广泛的是NO。肝硬化患者呈现一氧化氮过度产生，在肝硬化患者和实验动物的血液中可检测到的血清一氧化氮水平均明显升高。在肝硬化肝脏内的微循环中，NO的产生是减少的，并由此造成包括血管紧张素Ⅱ，内皮素Ⅰ和半胱氨酰白三烯等具有收缩作用的血管活性因子增加，结果使肝内血管阻力进行性增加导致门静脉高压。然而在肝外的内脏血管系统内，NO呈现过度产生，通常认为这与肝硬化患者小肠黏膜发生渗透性改变相关。因此，造成各种内毒素通过肠黏膜转移到体循环中，这些内毒素对NO的产生具有明显的促进作用。包括肿瘤坏死因子在内的细胞因子也是诱导NO产生的因素。肝硬化时，广泛存在的内毒素血症可能为高动力循环出现的始发因素。内毒素的主要成分是革兰阴性杆菌细胞壁上的脂多糖，细菌裂解后释出，主要在肝脏灭活。内毒素进入肝脏后先经Kuppfer细胞吞噬、修饰，再由肝细胞去酰基、灭活。有研究发现，门脉高压大鼠灌注新霉素肠道去污染，可使其高动力循环恢复正常，且发现内毒素与高动力循环间存在相关关系。但其它研究未能证实上述结果。内毒素可能与门脉高压及肝硬化代偿期的高动力循环无关，而在晚期的血流动力学紊乱中起重要作用。内毒素引起高动力循环的原因，可能与其诱导大量的扩血管物质合成增加，导致血管86扩张有关。已发现内毒素能诱导产生NO、TNF-α、IL-6、PGI2、血小板活化因子等。随着肝功能恶化，肝硬化的内毒素血症越来越显著，此与随着肝功下降肝脏Kuffer 细胞的解毒能力亦下降、小肠细菌过度生长、肠道屏障通透性增加、内毒素易位以及外周血内毒素灭活下降等因素有关。胰高糖素增高可能在肝硬化门脉高压时的高动力循环及内脏充血发挥作用。给正常大鼠小肠交叉输注门脉高压鼠的血液可引起小肠血流增加，静注胰高糖素能降低血压并增加肠系膜上动脉的血流，继而增加门脉血流，正常大鼠输注相当于门脉高压大鼠的胰高糖素，能增加小肠血流30%，经计算占降低了的内脏血管阻力的40%。门脉高压鼠输注高度特异性胰高糖素抗血清能降低25%的门脉血流量，但却不能完全清除小肠充血。临床研究发现，肝硬化患者血浆胰高糖素与平均动脉压（MAP）及SVR 呈负相关。另外输注生长抑素及善得定能降低血中的胰高糖素浓度，可显著降低门脉压力，已广泛应用于食管静脉曲张破裂出血的止血治疗。上述均说明胰高糖素与肝硬化门脉高压全身及门脉血流动力学紊乱有关。IL-6 也可能与肝硬化的高动力循环状态有关。内毒素、TNFα 及IL-1 均可刺激巨噬细胞、内皮细胞分泌IL-6，在实验性菌血症实验中，使用TNF-α 抗体可减少IL-6 产生，并能阻止门脉高压大鼠高动力循环发生，并且，IL-6 对α-肾上腺刺激产生的血管平滑肌收缩有强大的抑制作用。有一项研究发现，肝硬化患者血中IL-6、TNF-α 内毒素水平较正常显著升高，随Child-Pugh 分级增加，上述指标随之升高，且TNF-α 与IL-6 之间存在显著相关，更重要的发现为，血浆IL-6 水平与SVR呈显著相关。所以，IL-6 可能在肝硬化高动力循环中起一定作用。IL-6 在肝硬化时血中浓度增加可能是由于肝功能不全致细菌移位于肠系膜淋巴结刺激产生的结果，另血中增加的TNFα 亦可使人体产生IL-6。其他一些活性因子如前列腺素、降钙素基因相关肽、P 物质、肠源性舒血管活性肽等也可能在肝硬化高动力循环状态的形成与发展中起作用。

 

　　（二）外周血管对缩血管物质敏感性降低

 

　　肝硬化门脉高压时由于体循环的有效循环血容量相对不足，受到压力及容量感受器的反射性调节，使交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及血管加压素分泌系统的激活，使血中缩血管物质水平升高，但仍表现为外周血管扩张，这说明血管存在着对收缩血管物质的反应性降低，此亦为外周动脉扩张的主要原因。上述变化已被动物实验证实。在四氯化碳（CCl4）及胆管结扎致肝硬化鼠及狗模型中，外周动脉对血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、5-羟色胺、苯肾上腺素、内皮素等反应性均下降。

 

　　肝硬化大鼠输注血管紧张素Ⅱ后，SVR、MAP 均变化不显著，但使用一氧化氮合成酶抑制剂（L-NNA）阻滞NO 合成，可纠正这种低反应性。CCl4 肝硬化大鼠离体主动脉对α-受体激动剂苯肾上腺素（PE）呈低反应性，但对PE 反应的EC50 与正常无差别，说明不是由血管的受体缺陷引起。去除内皮及使用L-NNA 阻断NO 合成，均能纠正血管的低收缩状态。由此可见，肝硬化时血管内皮产生的NO 与血管的低反应性有关。研究亦证实NO 是血管紧张素、去甲肾上腺素、内皮素等的天然拮抗剂。肝硬化门脉高压时由于血管内皮NO 合成增加而影响了血管对收缩剂的敏感性。胰高糖素可抑制正常狗肝动脉血管床对去甲肾上腺素、血管紧张素、血管加压素、5-羟色胺的缩血管反应，去除胰高糖素，反应性恢复，正常大鼠输注高浓度的胰高糖素后，对去甲肾上腺素的反应性下降。研究发现PGI2 也与血管低反应性有关。使门脉高压兔达50%最大肠系膜动脉血管阻力所需去甲肾上腺素剂量ED50 较正常显著增加，使用吲哚美辛阻止NO 合成，可使两组动物ED50 接近，说明门脉高压时血管对去甲肾上腺素的敏感性减弱与内源性PGI2 增加有关。

 

　　对于肝硬化门脉高压发生血管低反应性的原因，曾有人提出血管收缩剂作用的受体下调为主要因素，但研究发现受体的数目及亲和力均无异常。Moreau 和Lebrec 提出，肝硬化动脉低敏感性与Ca2+通道于低反应状态有关，认为受体后异常为重要原因。使用L-型Ca2+通道开放剂增加血管平滑肌内Ca2+，可使肝硬化对血管收缩剂反应恢复正常。说明血管对一些缩血管物质的低反应性可能与这些物质引起Ca2+增加受限有关。由于血管收缩剂作用的受体均是蛋白相关受体，而受体功能又无异常，所以肝硬化缩血管物质诱导的Ca2+受限是G 蛋白依赖性传导通路受损所致，而后者与血管扩张物质NO、胰高糖素、CGRP、VIP 等产生增加有关系。

 

　　（三）肝功能减退及门体分流

 

　　肝细胞功能下降与高动力循环有关。有研究显示，Child- Pugh A 级肝硬化患者，其心输出量显著低于B 级及C 级，相反A 级的SVR 显著高于B 级及C 级者。此外Child-Pugh 计分与心输出最呈显著正相关，与SVR 呈负相关。此外，研究发现有腹水者的高动力循环状态较无腹水者更明显。认为肝功能变化与高动力循环之间存在着密切关系。其它研究还发现高动力循环与靛青绿（ICG）试验测定的功能性肝细胞数目有关。肝功能减退引起高动力循环的原因为，随肝功能恶化，扩血管物质代谢下降，内毒素血症更明显，刺激产生的NO、TNFα、IL-6 等越来越多，引起愈发明显的外周动脉扩张。肝移植术为研究肝功能与高动力循环之间的关系提供了良好的研究对象，因为手术后肝功能恢复正常，但几项相关的研究结果迥异，Henderson 等和Hadengue 等研究结果显示部分原位肝移植术后1-2 年内高心输出状态仍然存在。但亦有研究发现术后CI 下降、SVR 增加，即高动力循环状态得以改善的报道。有研究发现门体分流术后心输出量进一步增加，SVR 更加下降，这是由于门体分流可使一些扩血管物质经分流绕过肝脏，未经代谢即入循环。在血中浓度增加，引起高动力循环，但晚近的研究显示，胆管结扎致肝硬化大鼠行门体分流手术（端例及侧侧吻合）未能加重高动力循环状态。这些结果不同的原因尚不清楚。现认为高动力循环是由多种原因造成的。实质性肝病引起的肝功能减退，门体、门肺分流等均可引起血管活性物质的增加，导致内脏及全身血液循环紊乱。所以，实质性肝病、单纯的门体分流均可导致高动力循环出现，肝移植后高动力循环仍持续存在的原因可能是术后仍存在门体侧支循环的缘故。

 

　　（四）K+通道开放

 

　　正常生理状态下，细胞内K+浓度明显高于胞外，这种浓度差异利于K+外流，但只有在位于细胞膜上的K+通道开放时才能发生。K+通道包括三种，即ATP 敏感性K+通道（KATP）、延迟性整流器K+通道、Ca2+依赖性K+通道。K+通道开放可使血管平滑肌处于舒张状态，这是因为K+通道开放后，K+外流增加引起细胞膜超极化，导致L-型Ca2+关闭，使血管平滑肌细胞内Ca2+下降，血管扩张。有研究发现，肝硬化时K+通道的开放与外周动脉扩张有关。给肝硬化大鼠输注KATP 通道阻滞剂优降糖，较小剂量即可明显增加血压及SVR，并降低CI 及门脉血流量、门脉压力。K+通道开放激动剂Cromakalim所致的肝硬化低血压反应较正常更不明显。先输入优降糖，Cromakalim 引起肝硬化低血压反应与正常比较变化较小。而输入PGI2 合成阻滞剂吲哚美辛，再输注优降糖，则不能导致外周血管张力变化。提示在肝硬化基础状态下，由于K-ATP 通道处于开放状态，引起了外周动脉扩张，而PGI2 在肝硬化KATP 通道的开放中起一定作用。

 

　　（五）初级传入神经的作用

 

　　神经因素可能在肝硬化高动力循环中起一定作用。使用作用于中枢交感神经的受体激动剂可乐定能改善肝硬化患者及动物的高动力循环。切断脊椎神经通路亦可减轻肝硬化鼠的高动力循环。说明神经系统的异常与高动力循环的发生有关。但初级传入神经究竟是如何引起高动力循环的尚不清楚，可能与门脉高压对肝脏传入神经的激活，继而反射性地增加肾及心肺交感传入神经活性有关。

 

　　二、高动力循环状态对脏器功能的影响

 

　　（一）促进门脉高压的发生与发展

 

　　门脉高压为肝硬化的主要并发症之一。它的产生除了由肝脏结构改变及肝窦和肝内血管收缩引起的后向因素外，门脉血流量的增加所致的前向因素亦十分重要，高动力循环状态在腹腔内脏中尤为突出。研究显示，流入小肠、胃、胰等处的血流量较对照增加50%以上，内脏高动力循环为门脉高压的发生及持续存在的重要原因。门脉系统血流的增加对门脉高压并发症的发生起重要作用，由门脉高压引起的门体分流，虽然减少门脉血流量，但亦可导致食管胃底静脉曲张及因压力升高破裂出血。随着疾病进展，内脏血流经侧支循环绕过肝脏，一方面使肝脏血流量下降，加重肝功能紊乱，另一方面，一些来自肠道的毒性物质及扩血管物质未经肝脏代谢进入循环，引起肝性脑病及加重外周动脉扩张。虽然门脉高压为门脉系统侧支循环建立的主要原因，但高动力循环亦是重要的驱动因素。

 

　　（二）心血管系统

 

　　1953 年，Kowalski 及Anelman 对晚期肝硬化患者研究后发现，肝硬化的心脏指数（CI）明显增加（4.26±2.73L/min·m2，正常3.76±0.65L/min·m2），其中一个患者CI 达11.2L/min·m2，之后又有人发现近半数肝硬化患者CI 明显增加，但胆汁性肝硬化患者CI 刚未见增加，原因不明。高CI 者往往伴有高血容量、门体分流增加、低氧血症及低蛋白血症。低动脉血压为肝硬化的普遍现象。24 小时连续动脉血压监测发现，肝硬化患者与正常对照比较血压显著下降，心率明显增加。在夜间，血压与正常对照比较无明显差异，但在白天，肝硬化者血压显著低于正常对照，心率则高于正常对照。正常情况下，白天与夜间的血压、心率应有明显的变化，即夜间血压、心率下降，白天增加，而肝硬化患者，24 小时的生理节律变化消失。多变量分析表明，肝硬化的血压变化与心率、血清白蛋白、血钠、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ有关，亦与低血浆容量、高肝窦后阻力、中央循环时间缩短、腹水有关。外周血管阻力为平均动脉压与心输出量的比值，由于肝硬化者血压降低、心输出量增加，通常外周血管阻力下降。由于高动力循环的出现引起的高心输出量，加之循环血容量的增加，心脏长期处于负荷过重状态，可能导致心肌收缩力损害；另一方面，由于外周动脉扩张，又使心脏后负荷减轻，掩盖了心脏储备功能的下降，但在生理或病理应激条件下，心脏功能的减退即突出表现出来。单纯门脉狭窄造成肝前性门脉高压，可产生高动力循环，此为研究高动力循环能否导致心脏超负荷的理想模型。一项体外研究发现，门脉高压大鼠离体心肌条对异丙肾上腺素引起的收缩刺激变时、变力效应均减弱。肝硬化鼠心脏的前负荷储备功能明显下降，输注一定量的甘露醇，可使肝硬化大鼠产生心衰，使用相同剂量的正常大鼠无变化。经颈静脉门体分流术（TIPPS）能使高动力循环进一步恶化，部分患者产生心衰，严重者因此而死亡。由于肝硬化时存在着外周动脉扩张，引起钠水潴留，总的血容量扩张，而中心血容量即存在于心脏、肺循环及主动脉内的血量下降。许多器官组织均表现为动脉扩张，包括皮肤、肌肉、肺脏，但最主要表现在腹腔内脏的动脉扩张。由于高心输出量及外周血管阻力下降，临床出现低血压、脉压差增大、水冲脉、心尖搏动、心底部可闻及收缩中期杂音，皮肤及肌肉血流量增加，电子显微镜检查可发现甲床毛细血管显著扩张。

 

　　（三）腹水及肝肾综合征（HRS）

 

　　肝硬化钠水潴留、腹水产生的原因有传统的充盈不足及之后的泛溢学说，但这两种理论均不能解释肝硬化从代偿期到失代偿（腹水出现），以及发展到HRS 的最后阶段。1988 年，Schrier 等提出了腹水出现的外周血管扩张学说，认为肝硬化时由多种原因引起血管扩张物质合成增加，使外周动脉表现为扩张状态，有效动脉血容量减少，尽管动脉血容量只占总血管容量的15%，但前者是钠水潴留的决定因素。原发性外周动脉扩张的后果是导致外周循环相对血容量不足，通过人体的压力感受器及容量感受器，激活三种血管收缩系统，即：血管加压素，肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统，致血中血管紧张素Ⅰ、Ⅱ、醛固酮、去甲肾上腺素合成增加，作用于肾脏，引起钠水潴留，与门脉高压、低蛋白血症一起为腹水产生创造了条件。HRS 又称功能性肾衰竭，它的发生是外周动脉扩张引起外周动脉充盈不足的极端表现。由于肝硬化晚期出现了广泛的血管扩张，突出表现为内脏与皮肤、肌肉等血管扩张与血流量增加，使肾血流量下降，收缩血管的物质产生进一步增加（如血管紧张素、去甲肾上腺素、内皮素等），肾血管收缩更明显，而且肾血流在肾内重新分布，肾小球前血管阻力增加，动静脉分流使血液由外皮质流入内皮质及髓质，上述因素引起肾小球滤过率明显减少，钠水排泄亦减少。临床上伴高心输出量，极低的外周血管阻力。有研究发现，非氮质血症肝硬化患者，如出现明显的有效动脉血容量下降，MAP 明显降低，肾素、去甲肾上腺素活性明显增加，钠水潴留非常明显的患者，极易发生HRS，此与外周动脉扩张理论相符。

 

　　（四）肝肺综合征（HPS）

 

　　HPS 多发生于肝硬化及其它慢性进行性的肝病。特点为广泛的肺血管扩张、肺气体交换障碍，导致严重的低氧血症而不存在原发性心肺疾患，发病率较高，约见于15%-20%的晚期肝病。发生后预后差，治疗效果不佳，但肝移植后可改善或完全恢复。由于严重的低氧血症，临床上可出现紫绀，长期可出现杵状指。HPS 的发病机制最主要的是肺内广泛存在的血管扩张，多发生于近气体交换区域的毛细血管前及毛细血管水平的肺动脉床，正常时这些血管直径为8-15μm，一些肝病患者达15-100μm，这种病变可使氧不能弥散入血流中心，发生通气血流比例失调，血红蛋白不能充分氧合，故只有经增加心输出量，缩短循环时间弥补气体弥散障碍的影响。肺血管扩张的机制与全身血管扩张机制相似，亦为NO、胰高糖素、VIP 等合成增加所致。

 

　　（五）肌肉痉挛

 

　　肝硬化患者常发生非自主的骨骼肌痉挛，多于休息及夜间发生，为非对称性，主要影响腓肠肌及足部小肌肉。这种病状的发生原因尚不清楚。近Angeli 等研究发现，肝硬化患者发生肌痉挛与外周血管扩张有关。发生痉挛者的MAP 显著下降，血浆肾素活性升高，输入白蛋白增加血容量可使痉挛次数减少。所以推测，由于外周动脉扩张，有效循环血容量下降与肝硬化肌痉挛的发生有关。其它原因引起的低血容量早期就有肌痉挛发生。但肝硬化时肌痉挛的发生原因尚有不同的机制，如神经功能失调、营养不良、电解质紊乱、低钙、低磷、低鎂血症等均有可能与肌肉痉挛有关，机制有待进一步明确。

 

　　（六）肝性脑病（HE）

 

　　研究显示，肝性脑病患者脑血流量增加，脑血管阻力下降，门体分流严重者亦可有这种表现，在颅内发生动脉扩张及血流量增加将会导致脑血容量扩张及颅内压增加，进一步发生视神经乳头水肿及脑水肿，这些对肝性脑病的发生有促进作用。

 

　　（七）门脉高压性胃病（PHG）

 

　　是肝硬化发生上消化道出血的主要原因之一。胃镜下表现为樱桃红样斑点、蛇皮征、马赛克征和糜烂、出血等，组织学上出现黏膜及黏膜下血管扩张，红细胞外渗。关于PHG 的发病机制，归纳起来主要是与门脉高压引起的胃瘀血及高动力循环引起的充血等病理生理改变有关。使用激光多普勒电流计、氢气清除试验等方法，均发现肝硬化门脉高压时胃部总血流量及黏膜血流量增加，血流阻力下降。并且发现，胃窦部黏膜血流灌注更明显，此与PGH 在胃窦表现明显相符，另外形态学发现PHG 胃内存在广泛的动静脉分流、动脉扩张。有研究显示肝静脉嵌塞压及肝静脉压力梯度与胃黏膜血流灌注之间无关，所以门脉高压时胃黏膜血流量增加不仅仅是被动淤血的结果，而与高动力循环有密切关系。