非酒精性脂肪性肝病进展的阻断性研究

2017-04-07 来源：国际肝病标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：肝活检仍是NASH诊断的金标准，但目前标准存在明显的观察者间误差，美国NASH-CRN提供的评分系统也存在争议。Bedossa等评价了一个新组织学评分系统在伴MS患者中的诊断能力。

　　脂肪肝进展的阻断（Fatty Liver: Inhibition of Progression， FLIP）计划是由欧洲多家脂肪肝研究中心在欧盟研究与发展框架项目第七次委员会（European Commission through the Seventh Framework Programme [FP7] for Research and Development）的资助下，发起的一项医学研究计划。该项研究基于欧洲大规模非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）队列研究展开，旨在利用相关样本和信息，研究NAFLD的发病机制和临床防治策略。现将该计划在今年EASL年会上发布的进展择要介绍如下。

　　危险因素

　　Mezzabotta等比较了肝脂肪变和腹部内脏脂肪（visceral fatty，VF）对NAFLD肝病进展和代谢综合征（metabolic syndrome，MS）影响的异同。研究纳入22例非糖尿病且血脂正常的组织学证实的NAFLD患者。结果显示，VF与体重指数（BMI）、肝脂肪变程度正相关；肝脂肪变程度与外周血游离脂肪酸水平、脂肪组织胰岛素抵抗（IR）正相关，而与肝脏IR无关。非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）炎症活动度≥4分患者的VF、游离脂肪酸、肝脏IR和脂肪组织IR水平较<4者增高。如果仅把肝细胞气球样变和小叶内炎症进行NASH炎症活动度计分，则评分>2分者的酯解抑制能力受损，伴纤维化者较无纤维化者的VF量增加。因此肝脂肪变与NAFLD患者代谢异常和IR相关，而脂肪组织IR和VF的堆积似乎更主要参与了肝损伤的发病。

　　Ratziu等通过观察不同HOMA-IR指数与NAFLD肝组织学特征的关系发现，HOMA-IR与肝脂肪变程度、NASH炎症活动度、气球样变、小叶内炎症和纤维化均相关。HOMA-IR<2者（26%，126/493）的年龄、BMI、腰围和ALT水平均低于HOMA≥2者。尽管大部分NAFLD患者超重（75%）、ALT增高（85%）并伴有NASH（60%），但进展性肝纤维化的比例明显低于HOMA-IR≥2者（7.8% vs. 27.4%）。多元分析显示HOMA-IR可独立于年龄、性别、酒精摄入和腰围等指标，以预测进展性肝纤维化的存在。研究提示，在40岁以下HOMA-IR<2亚组，即使患者伴有超重、肝酶增高或组织学上的肝脏炎症，进展性肝纤维化亦相当少见（1/44，2.3%）。

　　遗传易感是影响NAFLD/NASH发病的重要因素之一。Anstee等利用FLIP和NASH CRN队列（n=1，125）进行了与NAFLD病理学特征关联的GWAS研究，发现PNPLA3位点几乎影响了NAFLD组织学变化的所有方面。Wang等则利用全基因表达数量性状基因座（expression quantitative traits loci，eQTL）技术，分析了影响肝脏PNPLA3表达的基因多态及其与NAFLD表型间的关联，发现PNPLA3功能存在定性（rs738409）和定量（即作为强eQTLs的rs139051和rs2294918）的联合调节，并藉此诱导NAFLD发病。Liu等分析了PNPLA3 I148M变异与NAFLD相关肝癌风险（n=318，其中33例发生肝癌）的相关性，研究表明携带至少一个拷贝的G等位基因可明显增加HCC的发病风险（CG/GG vs. CC，OR=2.35），且GG纯合子携带者的风险更高（GG vs. CC，OR=4.0）。该研究表明PNPLA3基因分型或能帮助NAFLD患者的危险分层。

　　自然史与转归预测

　　Pais等分析了NAFLD预测心血管（cardiovascular，CV）事件高风险人群早期动脉粥样硬化和Framingham风险评分（FRS）的可行性。研究纳入具有≥2个CV危险因素、且既往无CV事件的非嗜酒人群，颈动脉超声（CUS）测量颈动脉内中膜厚度（C-IMT），NAFLD诊断依据为脂肪肝指数（FLI）>60，颈动脉斑块（CP）定义为颈动脉分叉处C-IMT>1.5 mm。研究共纳入5685例受试者，男性占53%，平均年龄55岁（>50岁者占69%），26%的CP数目≥1。结果显示，与FLI<60者相比，FLI>60者BMI、ALT、AST和GGT更高，C-IMT和FRS也显著增高。FLI与CP间的关联依赖于患者年龄，50岁以上亚组中FLI>60者CP检出率高于FLI<60者（36% vs. 32%），50岁以下亚组中CP检出率相似（10% vs. 12%）。FLI与FRS显著相关（r=0.46），并随FRS五分位值依次增高。多元分析显示，FLI是独立于年龄、胆固醇、糖尿病、高血压等指标的C-IMT及CP的相关因素。

　　Perazzo等评价了无创诊断模型FibroTest和SteatoTest对特定人群10年死亡率的预测作用。研究前瞻性纳入无明确肝病的Ⅱ型糖尿病或高脂血症患者2322例，男性52%，平均年龄52岁，平均BMI为26 kg/m2，61%伴高脂血症（H组），11%伴糖尿病（D组），28%高脂血症、糖尿病均存在（DH组）。当FibroTest≥0.48时认为有进展性肝纤维化（AF组），当SteatoTest>0.69时认为有进展性脂肪变（AS）。中位随访12年后，183（7.8%）例患者死亡，AF组总生存率高于非AF组，研究提示FibroTest能独立预测D组和DH组总生存率。

　　NAFLD与肝细胞癌

　　Patman等报道了一个自发性NAFLD相关肝癌的小鼠模型：雄性C3H/He小鼠，美式饮食（ALIOS）或等能量对照饮食喂养9月。结果所有小鼠均出现了增重和糖耐量异常（IGT），但ALIOS组小鼠体重、肝重、肝脏指数和血糖更高；对照组8/11只出现轻度脂肪变（S1），但未见NASH，ALIOS喂饲组常见显著脂肪变（S2~3）并伴NASH和窦周纤维化。结果显示，两组小鼠肝癌检出率相当（对照组：8/11，ALIOS组：10/11），但ALIOS组肿瘤数目和大小均大于对照组。多因素分析显示，肝癌的发生与肝脂肪变和IGT独立相关，脂肪变程度、NASH炎症活动度、肝脏指数与肿瘤数目增多独立相关，而且脂肪变程度可独立预测肿瘤的大小。受遗传易感的影响，老龄C3H/He小鼠在对照饮食喂养下可出现增重、IGT、肝脂肪变以及小肝癌，ALIOS组疾病表型更为显著，多伴NASH。

　　病理诊断

　　肝活检仍是NASH诊断的金标准，但目前标准存在明显的观察者间误差，美国NASH-CRN提供的评分系统也存在争议。Bedossa等评价了一个新组织学评分系统在伴MS患者中的诊断能力。40例疑诊为NAFLD的患者纳入研究，首轮阅片由6名肝脏病理学家依据自己经验进行，然后根据新系统（SAF，S=Steatosis、A=Activity[肝细胞气球样变+小叶内炎症]、F=Fibrosis，根据Kleiner’标准）重新读片。结果表明，初始评估时病理学家间诊断一致性一般（κ=0.54）；新系统的引入后诊断一致性改善（κ=0.66）。总体来说，脂肪变（κ=0.61）、炎症活动度（κ=0.75）的诊断一致性较好而纤维化一般（κ=0.53），1期纤维化各亚组汇总为1期处理后一致性大大提高（κ=0.84）。由此可见，SAF这一新的诊断系统可明显减少观察者间的诊断误差。

　　治疗

　　Trenell教授在题为“运动阻断NAFLD进展”的专题讲演中，分别就：NAFLD患者是否很少运动、多运动能否延缓NAFLD进展及其机制、阻力训练能否延缓NAFLD进展及其机制、NAFLD患者有无心功能减退而运动是否对此有益、运动能否延缓NAFLD相关肝癌的发生、以及所有NAFLD患者都准备好纠正其负性行为了吗等6个主要问题进行讨论。基于临床数据或动物实验结果，除了最后一项，Trenell教授均给出了肯定的答案，即静息型生活方式在NAFLD的发病中难辞其咎，多运动、早运动和坚持运动获益明确，即便体重不能减轻，提高患者运动的参与度和依从性很有必要。

　　由此可见，以饮食和运动为基础的合理减重并维持减重获益是治疗NAFLD的基本手段。然而，上述方案在临床实践中难以实施。FLIP研究数据证实，无论是健康饮食还是锻炼，大多数NAFLD患者缺乏决心且更少行动，这大大影响了生活方式修正的实际效用。因此，Trenell教授认为采用各种认知-行为疗法督促患者及早接受生活方式的修正，提高干预的依从性，成为有效治疗NAFLD的关键。

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