新版《肝衰竭诊治指南》

　　一、 肝衰竭的内科治疗新亮点

 

　　1. 病因治疗/处理

 

　　众所周知，导致肝衰竭的病因很多，有明确病因者如积极去除病因可提高治疗效果，但针对肝衰竭病因给予特异性治疗的方法尚不多见。为此，目前有关研究显著加强，表现在有关病因治疗方法也日益增多（见表1）。

 

　　表1. 不同急性肝衰竭的病因特异性治疗方案

 

　　我们曾多次提出，HBV感染所致的肝衰竭，不论是急性、亚急性、慢加急性肝衰竭，还是慢性肝衰竭等，只要能检测出HBV DNA，即应进行抗病毒治疗。以后，我们发现部分患者在重症化过程中常伴有一过性病毒载量下降甚至不可测，所以进一步放宽到只要本次发作与病毒复制相关即可。此外，不论ALT或AST是否升高，均应及时应用快速强效抑制病毒的核苷（酸）类似物（NUC），如恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）、拉米夫定（LAM），也可采用联合治疗，如LAM联合阿德福韦酯（ADV），以降低耐药风险，改善肝功能，并延缓或减少肝移植的需求。此过程切忌随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他能治疗耐药变异的NUC。新近研究发现，肝衰竭应用ETV可伴有乳酸盐增高，应加强了有关监测。部分重危患者用药前可能已有乳酸盐增高，其因果关系尚待进一步观察。

 

　　2006年我国指南明确指出，对于HBV DNA阳性的肝衰竭患者，不论其检测出的HBV DNA滴度高低，建议立即使用NUC抗病毒治疗，同时选用强效、快速、低耐药NUC。这在当时曾出现过一定争议，但通过临床实践，充分证明这一推荐意见对于快速抑制病毒复制诱导的过强免疫、避免肝细胞坏死是十分有益的，并为随后的原位肝移植创造了条件。从而进一步延续至2012年新版指南。同时，针对国内部分专家首选ADV导致病毒抑制过缓的问题，2012年新版指南明确指出，在我国上市的NUC中，LAM、ETV、LdT、ADV等均可有效降低HBV DNA水平，降低肝衰竭患者的病死率，其中前三种更加强效快速，而ADV则较为慢速，但对于高病毒载量且过去有过NUC耐药史者，ADV则为联合治疗不可或缺的药物。

 

　　2. 黄疸的有效治疗

 

　　肝衰竭黄疸的治疗一直是临床难题。已知不同肝衰竭黄疸的特点有所不同，急性期常为炎症期，其特点以阳性黄疸多见，肝细胞炎症症状突出（乏力、纳差、进行性肝性脑病），少见腹水，或出现较晚（2～3周后），如发展太快临终前可见消化道应激性出血。恢复期常见失代偿期，其特点以阴性黄疸多见，肝功能失代偿症状为主（腹胀、腹水、诱发慢性肝性脑病），腹水多（可为顽固性），易发生上消化道大出血。以上两种类型的黄疸预后均不佳，治疗应有所侧重，标本兼治。

 

　　近年来，有报道对法尼醇受体（FXR）及孕烷X受体（PXR）介导的胆汁酸在肝细胞中的运输和代谢，以及在胆汁酸肠肝循环调节中的作用进行了研究。其中，通过胆汁淤积的潜在治疗目标-FXR和PXR之激动剂及拮抗剂的配体结构的研究，发现熊去氧胆酸（UDCA）具有激动剂及拮抗剂的双向调节作用，提示该途径可能是其治疗的作用机制。此外，还有研究发现，UDCA通过减少蛋白半衰期可降低原代大鼠肝细胞p53的稳定性，从而调节肝细胞的凋亡，提示该途径也可能是其治疗的作用机制。迄今已有较多报道UDCA治疗多种黄疸有效，可特效治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）及原发硬化性胆管炎（PSC），对于黄疸尚未出现的早期患者治疗效果尤佳。目前，其适应证正在扩展，可用以治疗胆石症、妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）及多种慢性肝病（炎）。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是一种天然的亲水性胆汁酸由熊去氧胆酸（UDCA）和牛磺酸结合生成，是UDCA在胆汁中的生理活性形式，具有溶解胆固醇结石，降低胆汁酸毒性，保护肝细胞等多种生理功能。今后有望通过进一步研究总结，从而推动有关治疗的发展。

 

　　3. 从糖皮质激素到抗炎药物应用

 

　　对糖皮质激素（glucocorticoids，GC）治疗肝衰竭的认识曾经历了一个由盲目推崇到一概排斥，再到有条件接受的复杂过程。随着对GC不良反应及并发症防治手段的增强，当前有关肝衰竭应用GC的争议主要集中在适应证的选择、剂量及疗程的掌握上。GC可改善自身免疫性肝炎及重症酒精性肝炎等患者的生存率，已得到大多数学者认可，但GC在治疗我国常见的HBV相关肝衰竭中的应用则意见不一，结合文献报道及临床使用经验，应依据肝衰竭的类型、病期及病情程度等恰当选择使用对象，在使用GC的同时需加用强效的抗病毒药物及保护胃黏膜的药物，以减少并发症；使用过程中需密切监测患者病情变化，及时处理不良反应。

 

　　我们曾提出对当前应用GC的几点认识：①在扩大GC适应证的同时应充分分析利弊，应考虑GC应用后其主要功能和目的能否达到，同时其不良事件的风险如何。② 需认真筛选使用对象，避免滥用；这里需要强调的是在我国肝衰竭患者中占绝大多数的急、慢性失代偿者患者多不适合应用GC，而考虑到GC的不良反应，仅见ALT显著增高或停用NUC后发生病毒反弹伴肝炎突发而非肝衰竭者亦非良好适应证。③ 应用疗程过短（3～5日）或过长（1月以上）两种方法均存在弊端。前者可能不足以充分遏制过强免疫反应，骤然停药后反而诱导更强的免疫应答；后者则可诱发出血、感染或病毒耐药。④临床上常见有关免疫抑制下HBV再激活所致肝衰竭，且机制常与免疫活化无关，其典型代表为纤维淤胆性肝炎（fibrosing cholastatic hepatitis， FCH），一旦发生预后极为恶劣，故应保持高度警惕，重在预防。因此，GC在用于HBV相关肝衰竭的治疗时，应认真权衡利弊，不应盲目扩大适应证，同时还须不断总结探讨，提高水平，从而提高存活率。

 

　　2012年新版指南的主要特点有：①重申GC在肝衰竭中的应用尚存在不同意见；②明确指出非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是GC的适应证；③除肝衰竭早期外，增加了肝衰竭前期的适应证，以争取时机，及早治疗；④强调可酌情使用的对象，是限于病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者。因此，GC在用于HBV相关肝衰竭的治疗时，应认真权衡利弊，不应盲目扩大适应证，同时还须不断总结探讨，提高水平，从而提高存活率。

 

　　4. 低温疗法

 

　　目前，关于低温疗法在肝衰竭治疗中应用的临床及基础研究主要集中在急性肝衰竭（ALF）上，发现低温疗法在防治ALF时的脑水肿、降低颅内压有一定的效果。但此疗法也有明显的缺点：用于脑病程度轻的患者时，患者常发生寒战等不良反应，且需要气管插管，因此限制了其的应用。国内相关研究进行的比较少，对其是否适用于占我国肝衰竭主要类型的“慢加急性肝衰竭”尚不得知。综合现有研究，可以认为，低温疗法对急性肝衰竭患者因脑水肿引发的肝性脑病疗效较好，而对慢性失代偿性肝衰竭患者因代谢异常引发的肝性脑病疗效较差，对慢加急性肝衰竭患者肝性脑病的疗效则要视脑水肿在发病中的作用而定。因此，2012年新版指南明确将低温疗法列为ALF治疗的手段，为ALF的处理开辟一条新途径。而未提及ACLF及CLF，二者均有待以后相关研究资料积累及比较。

 

　　5. 低钠血症及顽固性腹水的处理

 

　　对于肝衰竭患者，低钠血症是其常见并发症。而低钠血症、顽固性腹水与急性肾损伤（AKI）等并发症常见相互关联及连续发展。故从源头上处理低钠血症是预防后续并发症的关键措施。水钠潴留所致稀释性低钠血症是其常见原因，而现有的利尿剂均导致血钠排出，且临床上传统的补钠方法（如液量限制、高张氯化钠等）不仅疗效不佳，反而易于导致脑桥髓鞘溶解症。而托伐普坦（tolvaptan）作为精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进自由水的排泄，在临床应用中均取得较好疗效，已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新途径。2012年新版指南也明确指出上述内容，加以推荐。值得提出的是，该药从临床验证到应用我国学者均处于国际领先水平，应当进一步发展，以期为治疗肝衰竭并发症提供更多有效的药物。

 

　　6. 急性肾损伤及肝肾综合征的处理

 

　　肾脏并发症是严重肝病尤其是终末期肝病中最常见的并发症。肝肾综合征（HRS）是急性肾损伤（AKI）的一种，常发生在中晚期肝硬化患者。在肝硬化患者中诊断出的部分AKI病例中，HRS是肾衰竭的主要原因。据文献统计，AKI约占住院肝硬化患者的19%，其判断标准定为患者SCr突然增加≥3 mg/L（≥ 26.4 μmol/L），或增加≥50%（达到基线值的1.5倍）。肝硬化并发急性肾衰竭（ARF）常与AKI混淆，后者最常见的原因有肾前性氮质血症（容量反应性肾前性AKI）、急性肾小管坏死和HRS三种。由于肝硬化的进行性血管扩张状态导致了相对低血容量和肾脏低灌注，肝硬化失代偿患者一旦有效血容量减少，则极易加速AKI进展。HRS可自发产生，但出现加重血管舒张的事件如自发性细菌性腹膜炎（SBP）时，则易被诱发。因此，2012年肝衰竭的并发症AKI已被纳入新版指南中。

 

　　二、人工肝及干细胞治疗

 

　　在2006年版指南以后，有关人工肝的研究取得重要进展，主要表现在以下方面：①人工肝支持系统更加完整和系统，如李氏人工肝系统（Li’s Artificial Liver System，Li-ALS）将多达6种的不同人工肝组合用于不同肝衰竭患者，取得良好效果；②生物人工肝支持已进行了全国大规模临床验证，其中干细胞治疗研究取得一定进展；③上述研究均列入十一五及十二五全国攻关主要研究内容。

 

　　有关干细胞的应用是2012年新版指南新增内容，文中明确了干细胞治疗肝衰竭是具有应用前景的研究方向，它为肝衰竭治疗研究提供了方向。同时也指出，虽然干细胞治疗在动物实验中获得了较好疗效，但在临床应用中尚缺乏足够的经验及证据，其机制有待进一步阐明。此外，目前仍存在一些问题，如：①肝干细胞体外分离培养、鉴定等方面的技术尚未完全成熟；②肝干细胞的分化演变的调控机制尚未完全阐明；③肝干细胞分化为成熟肝细胞的分水岭；④目前使用的分选手段获得的肝干细胞纯度不够，准确性也有待于证实，距离临床应用还有一定的距离。

 

　　我们曾多次报道将人脐带血及骨髓干细胞在体内外成功转化为肝细胞，但将其应用到临床实际的最大障碍是数量有限，且难以重新取代（repopulation）整个肝脏或至少代偿其部分功能。此外，在实际应用中尚存在以下问题：①对于植入细胞病变肝脏难以提供有效生长及功能支持；②门静脉植入的细胞可加重原有的门静脉高压；③经外周静脉输入的细胞可阻塞在肺静脉，从而影响肺循环；④如植入细胞为异种或异体，可有组织相容性问题；⑤当使用激素预防排斥反应时，已知重型肝炎患者极易发生感染等相关不良反应。此外，按国家法规尚未批准其进入临床应用。

 

　　三、总结及展望

 

　　综上所述，虽然2012年新版指南在治疗方面进行了更新，提出了新的治疗进展及今后的研究方向，但与2006年我国旧版指南相比，大部分内容并非彻底改变或否定。新版指南的治疗反映了近6年来国内外肝衰竭治疗的研究进展，增加了很多新思想，内容更加完整，且所有推荐的治疗都遵循循证医学依据。同时，与其他各国指南包括最新的AASLD指南、亚太肝脏研究协会（APASL）指南及欧洲肝病研究协会（EASL）指南等相比，我国2012年新版指南在治疗方案的选择、新近治疗进展及今后的治疗研究方向等方面更充实、完整，更具有国际发言权。然而，值得注意的是，目前尚无药物或医疗措施对肝衰竭有特效，故应早期诊断，基于不同的病因建立综合性治疗策略，积极预防多种并发症。为此，建议临床专家立足指南，灵活运用，根据当地的具体情况采取有效治疗措施，争取提高肝衰竭患者的存活率。