肝硬化腹水治疗的新进展

　　腹水是肝硬化的主要并发症之一，也是肝硬化患者住院的主要原因。肝硬化患者发生体液潴留是其疾病发展史上的一个重要标志。2006年Planas等的研究数据显示，发生腹水后患者1年病死率达15%，5年病死率达44%，故预防和控制腹水的发生和发展是改善肝硬化患者预后的关键。

　　一、腹水治疗现状

　　目前腹水治疗的手段尚不充分，其中一线治疗措施主要包括病因治疗、限制钠盐摄入、利尿剂治疗。

　　1.病因治疗

　　我国失代偿期肝硬化大多由病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝炎肝硬化进展而来，针对不同病因的治疗可以有效改善失代偿期肝硬化患者的临床症状。对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治疗可以改善肝功能，减少并发症如腹水、肝肾综合征等，最终提高患者生存率；同样戒酒是治疗酒精性肝硬化患者的重要措施，戒酒可以减少肝细胞损伤，防止肝纤维化进展和肝细胞癌的发生。免疫抑制剂治疗可以显著改善由自身免疫性肝炎引起的失代偿期肝硬化患者的临床预后。

　　2.限制钠盐摄入

　　肝硬化腹水患者大多处于正钠平衡状态，即钠的吸收高于钠的排泄，有临床指南指出对于肾小球滤过率正常的患者，应适度控制钠的摄入在80～120mEq/d，相当于每天摄入钠盐4.6～6.9g；由于患者难以耐受并且有导致营养不良的风险，更为严格的限钠并不被推荐。但单纯通过限钠的方式，仅有10%～20%的患者的腹水症状可以得到缓解，为达到负钠平衡，利尿剂的使用必不可少。

　　3.利尿剂治疗

　　最新的指南、共识均认为肝硬化腹水的治疗中利尿剂治疗处于核心位置。《美国成人肝硬化腹水指南2012年更新版》给腹水患者推荐了三线治疗，但这些推荐大部见意见是”停用”，其推荐用于治疗腹水的药物基本只有螺内酯和呋塞米，联合使用，1次/d；另外一种被提到的治疗肝硬化腹水的药物是米多君，但也只限用于出现严重低血压的患者。欧洲关于腹水治疗的最新指南依旧是2010年版的《肝硬化腹水、自发性腹膜炎和肝肾综合征临床实践指南》，对于腹水治疗的建议与美国指南类似，主要的区别是：对于新发腹水患者欧洲指南建议单用螺内酯，只有螺内酯加到最高剂量(400mg/d)无效时才加用呋塞米，呋塞米的最高剂量可达160mg/d，腹水治疗无效的判断标准是：每周体质量下降＜2kg。欧洲指南专门阐述了单用和联用的争论。虽然呋塞米是强利尿剂，但是对于腹水患者，螺内酯更有效，因为腹水产生的主要原因是醛固酮分泌增加，所以使用醛固酮受体拮抗剂是合理选择。同时欧洲指南认为醛固酮的作用很缓慢，故醛固酮拮抗剂螺内酯的剂量应每7d调整1次。对于顽固性腹水，欧洲指南认为应该联用螺内酯和呋塞米，疗效不佳时剂量递增。在中国，一般来说三级医院的肝硬化腹水患者往往不是新发的，所以选择合并用药的机会更多。初始联合利尿剂治疗包括螺内酯（100mg/d）和呋塞米（40mg/d），如果该剂量治疗效果不充分，可以按照同等比例增加（如200mg螺内酯∶80mg呋塞米）。有研究表明，对于不伴有肾衰竭的肝硬化腹水患者，初始联合治疗效果优于序贯治疗（螺内酯治疗无效时再加用呋塞米），且副作用方面尤其是高钾血症的发生率显著低于序贯治疗。欧洲指南还提出，对于有肾损伤、低钠血症或血钾失调的肝硬化腹水患者，在使用利尿剂时要非常谨慎，使用过程中要严密进行临床及生化指标的监测，包括体质量变化、血肌酐水平、血钾水平、血钠水平等；当患者出现严重低钠血症（血钠＜120mEq/L）、进行性肾功能不全、肝性脑病程度加重或严重的肌痉挛，都应当停止使用呋塞米。

　　通过限钠、口服螺内酯和呋塞米治疗，90%的肝硬化腹水患者症状得到改善，对于这部分患者，应维持最少有效剂量的利尿剂治疗，以减少利尿剂引起的并发症。利尿剂的剂量主要根据患者的体质量下降程度来调节。如果患者没有肢体水肿，那么体质量下降不要超过0.5kg/d；如果患者有肢体水肿，那么体质量下降不超过1kg/d。不要随意增加利尿剂的剂量，因为目前使用的这些利尿剂会导致一系列的并发症，如：肾损伤、肝性脑病、电解质紊乱(低钾、高钾、低钠)、男性乳房发育、肌肉痉挛等。况且目前的治疗对于腹水伴有低钠(接近50%发生率)基本束手无策，只会使低钠血症严重程度增加。

　　除了上述治疗以外，针对肝硬化腹水的治疗措施还有腹腔穿刺放腹水，这主要是针对大量腹水的患者。在放腹水的同时应该注意静脉补充白蛋白，推荐补充白蛋白的剂量为每放1L腹水补充8g白蛋白。如果只放腹水而不补充白蛋白，除了腹水容易反复外，有可能引起循环功能障碍、肾功能不全。但由于白蛋白价格昂贵且临床应用受到多种因素限制，一项随机对照前瞻性试验比较了每放1L腹水后静脉补充8g白蛋白和4g白蛋白对肝硬化腹水患者预后的影响，结果表明，在放腹水后第6天，两组患者之间的循环功能障碍、低钠血症、肾损伤没有显著差异，在随访6个月过程中，生存率和因腹水再发需要腹腔穿刺放腹水的次数在两组之间同样未见显著差异。由此可知，补充半量的白蛋白也可预防大量放腹水后引起的并发症，但该结果仍有待进一步验证。

　　二、顽固性腹水的治疗

　　顽固性腹水对饮食限钠和大剂量利尿剂（安体舒通400mg/d和速尿160mg/d）治疗不敏感，或者治疗性腹腔穿刺术后迅速复发。肝硬化患者一旦出现顽固性腹水，其预后极差，中位生存时间仅6个月左右，可进行肝移植评估。有研究表明非选择性β-受体阻滞剂与伴有顽固性腹水肝硬化患者的不良预后有关，但最新研究数据显示非选择性β受体阻滞剂对伴有顽固性腹水患者的预后并没有不利影响，反而减少其在等待肝移植过程中的死亡风险；因此非选择性β受体阻滞剂对肝硬化腹水患者的预后影响需要更多的数据支持，以利于临床工作者识别其在不同肝硬化腹水亚群患者应用的最佳时间和临床条件。对于血流动力学不稳、肾功能不全患者需慎用非选择性β受体阻滞剂。

　　由于顽固性腹水患者往往伴有血流动力学改变，血管收缩药物对难治性腹水的治疗有一定的效果。有指南推荐米多君可用于治疗顽固性腹水，最新的荟萃分析结果显示尽管米多君可以提高顽固性腹水患者对利尿剂的敏感性并降低血浆肾素活性，但并不能改善其长期生存率，并且当米多君作为大量放腹水后输白蛋白的替代治疗时，患者的病死率显著增加，在大量放腹水后引发循环功能障碍方面两组患者没有明显差异。一项多中心随机双盲对照试验研究结果显示大量放腹水后应用米多君联合奥曲肽治疗效果并不优于白蛋白治疗，甚至米多君联合奥曲肽治疗患者预后更差。因此米多君在顽固性腹水患者中应用仍有待进一步探索。

　　对于顽固性腹水的治疗方法还有经颈静脉肝内门体分流术（transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS），众多研究证实该方法可以有效控制腹水，但是TIPS术后肝性脑病的发生率会有明显增加，再加上该技术尚未广泛普及，尤其是对于Child-PughC级肝硬化患者、心力衰竭患者、严重的肺动脉高压患者，TIPS可以增加上述患者的死亡风险，所以也限制了其应用。

　　最近，一种新的治疗顽固性腹水的方法-阿尔法泵（Alfapump，AP）逐渐受到学者们的关注，AP系统是由可植入皮下的电池驱动的泵及其与腹腔和膀胱进行连接的导管组成，该泵可以通过导管将腹腔内腹水转移至膀胱，最终通过排尿的形式排出体外。有研究对AP系统的治疗效果和安全性进行了初步评估，结果表明，AP系统可有效将腹水转移至膀胱，减少腹腔穿刺放腹水次数，且不增加患者肝性脑病、肾功能不全等肝硬化相关并发症的发生率，但AP的植入需要由外科手术完成，部分患者合并早期手术并发症如切口开裂感染、膀胱穿孔，其他不良事件还包括腹腔导管移位、膀胱导管脱垂至尿道口、泵功能障碍等。另有学者发现部分患者术后出现了肾前性肾功能不全的并发症。综上可知，由于AP系统的相关研究尚不充分，仍处于不断摸索改进阶段，临床医生需要慎重选择适应患者，并严密监测术后并发症。

　　肝硬化腹水患者如果合并自发性细菌性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis，SBP），那么用利尿剂治疗腹水效果也会受影响而不易评估，所以检测腹水的总蛋白浓度非常重要，因为腹水蛋白浓度＜15g/L的患者发生SBP的风险会增加。而抗菌药物的预防性应用可以降低腹水蛋白浓度＜15g/L的患者发生SBP的几率。对于发生过SBP的患者，长期口服诺氟沙星（400mg/L）可以显著减少SBP复发率。研究证实利福昔明可以改善伴有肝性脑病的肝硬化患者的认知功能，预防SBP的发生，减少内毒素生成，并且由于其药物浓度主要集中在胃肠道，进入到循环系统的药物较少，使其成为较为安全的调整胃肠道菌群的药物。一项比较诺氟沙星和利福昔明预防性治疗SBP效果的前瞻性研究结果显示两种药物联合治疗的效果和安全性均优于单药治疗。因此，肠道抗生素应用可做为预防性治疗SBP的选择，但仍需更多随机对照的临床研究数据支持。

　　三、腹水机理

　　肝硬化患者腹水往往与其他合并症如低钠血症和肾损伤等合并存在，且相互关联及连续发展。这些并发症有共同的病理基础，肝硬化→门静脉高压→内脏动脉扩张→有效动脉血容量不足→激活血管收缩系统［包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)、交感神经系统以及血管加压素(抗利尿激素)系统］。这些系统最终导致腹水、低钠血症和肝肾综合征。Wong将肝硬化的自然进程做了一个很好的图示解释。在肝硬化发展进程中，有两个重要事件，一个是腹水的发生，标志着患者从代偿期进入失代偿期；另一个是低钠血症，低钠血症是肝硬化预后不良的独立预测指标，低钠程度随肝硬化进展而发生和加重。顽固性腹水患者往往伴有低钠血症，而大部分肝肾综合征患者血钠水平多半已经很低了。

　　在这个病理发展过程中，血管加压素起了重要作用。血管加压素又名精氨酸血管加压素（argininevasopressin，AVP）或抗利尿激素，是影响水代谢的激素。肝硬化时，血管加压素分泌增加，其作用受体有3种，其中分布于肾脏集合管的Ⅱ型受体（V2受体）主要负责水代谢。当血管加压素与肾脏集合管细胞基底膜上的V2受体结合后，可增加水的重吸收，导致血容量增加和稀释性低钠血症。虽然血管加压素主要调节水代谢，但对钠并非没有作用。当血管加压素与V2受体结合后，同时也激活了表皮钠通道，促进钠的重吸收。由此可知，血管加压素在肝硬化腹水形成中有重要作用。

　　目前对于肝硬化腹水的药物治疗，除了上述的呋塞米和螺内酯两种常用利尿剂外，针对腹水的形成机制，国内外学者对于腹水的药物治疗进行了新的探索；其中最受关注的是AVP选择性V2受体拮抗剂，目前这类产品中国只有托伐普坦。

　　四、全新血管加压素受体拮抗剂-托伐普坦

　　1.作用机理及优势

　　托伐普坦与目前使用的利尿剂作用机理完全不同。目前利尿剂排水均依赖于排钠，也称为排钠利尿剂(natriuretic或saluretics)；而托伐普坦排水利尿作用不依赖于电解质的排出，也称为排水利尿剂(auqretic)，故托伐普坦不会导致电解质紊乱。托伐普坦的排钠与基线血钠值相关，当血钠低于132mEq/L时，排钠不明显；而当基础血钠高于132mEq/L时，排钠显著。

　　袢利尿剂如呋塞米在近曲小管需要有机阴离子转运蛋白(organic？aniontransporter，OAT)1、OAT-4从血管面分泌到官腔面，然后随滤过液一同转运至亨利氏袢升支粗段发挥作用，故影响呋塞米的因素很多，如：低蛋白血症、肾血流量下降以及一些药物等。而V2受体主要分布在肾脏集合管的血管面，托伐普坦受影响的因素就少一些，在低蛋白血症、肾功能不佳时仍然可以发挥良好作用。

　　托伐普坦在微循环水平也有很大优势。托伐普坦更多排出自由水，水排出去后血浆渗透压增高，同时血管内的静水力压降低，二者合力作用可使血管外溶液向血管内移动，这样既有利于消除器官充血，又维持血管内容量和血流，不激活神经激素。对于血压偏低（90mmHg＜收缩压＜105mmHg）患者，托伐普坦依然有效，而且不会降低血压。

　　2.托伐普坦治疗肝硬化腹水的主要临床证据

　　托伐普坦肝硬化Ⅲ期数据显示：对于传统利尿剂(醛固酮+呋塞米)治疗效果不佳的肝硬化腹水患者，加用托伐普坦7.5mg/d，患者体质量进一步下降、腹水量减少、水肿改善。该研究患者的基础血钠水平都是正常值［传统治疗组(135.7±4.1)mEq/L，托伐普坦组(135.3±4.5)mEq/L］，传统治疗组在治疗过程中，血钠显著下降(P=0006)，说明目前的传统治疗会引发及加重低钠。托伐普坦组血钠较基线显著增高(P=0.0002)，但是并没有高钠血症发生，说明肝硬化腹水加用托伐普坦能防止低钠血症的发生。对于已经发生低钠血症的肝硬化腹水，托伐普坦的优势更明显，不仅能有效纠正低钠，而且能减轻低钠导致的脑水肿、改善认知、提高生活质量。

　　目前托伐普坦治疗肝硬化腹水方面的临床实践最长达6个月。结果显示，6个月后仍然维持比服药前低的体质量，不影响肝肾功能和电解质，也没有高钠血症发生。生物电阻抗分析仪测定证明减去的体质量主要为细胞外水份。

　　托伐普坦观察性研究显示，对于伴有肝癌和肝肾综合征的肝硬化腹水患者，托伐普坦仍然有很好的疗效。与腹腔穿刺治疗相比，托伐普坦治疗肝腹水可显著减少腹腔穿刺、住院等额外治疗事件的发生（P=0.01）。

　　3.安全性数据

　　托伐普坦临床应用安全性良好，口渴和尿频是其主要不良反应，其余不良反应与安慰剂相比无明显差别。托伐普坦在多囊肾临床试验(剂量60～120mg/d，持续3年）中显示有肝损伤风险，故令人担心其安全性问题。然而最新的分析结果显示，托伐普坦肝损伤具有疾病特异性，目前仅发生在多囊肾患者身上，其他患者包括肝硬化、心衰和低钠血症患者使用托伐普坦后没有发生肝损伤的倾向。

　　近期有学者对AVP受体拮抗剂类药物的治疗效果和安全性进行了荟萃分析，结果表明，AVP受体拮抗剂在治疗有症状的肝硬化腹水，尤其是常用利尿剂治疗无效的难治性腹水患者时安全有效。但对比最新肝硬化腹水治疗指南发现欧洲指南和美国指南均肯定了AVP受体拮抗剂在治疗伴有高血容量性低钠血症患者方面的作用，但欧洲指南仅推荐了托伐普坦用于治疗肝硬化引起的严重高血容量性低钠血症（血钠＜125mEq/L），并且建议在住院期间开始使用，对于有精神异常的患者不能使用，因为该类患者不能适当饮水，有发生高钠血症和脱水的风险。一项关于AVP受体拮抗剂-萨特普坦治疗肝硬化腹水的疗效与安全性的大样本多中心随机双盲对照试验显示在52周的随访过程中，萨特普坦并不能使肝硬化腹水患者在长期治疗中获益，并且有增加患者消化道出血及病死率的风险，由此美国指南认为应避免使用该类药物。因此关于AVP受体拮抗剂治疗肝硬化腹水的长期效果及安全性仍有待进一步研究。

　　五、小结

　　预防和控制腹水的发生和发展是改善肝硬化患者预后的关键，腹水的治疗主要包括病因治疗、限钠治疗及利尿药物治疗，其中利尿药物在腹水的治疗中起主要核心作用。目前美国和欧洲指南推荐用于治疗腹水的药物主要是醛固酮受体拮抗剂如螺内酯和袢利尿剂如呋塞米，在腹水治疗中螺内酯的作用优先于呋塞米。

　　全新血管加压素受体拮抗剂托伐普坦是一种新型排水利尿剂，能进一步减少肝硬化患者的腹水量并改善相关水肿状况，对于血浆白蛋白低、伴有肝肾综合征和肝癌的患者仍然有效。对于低钠血症患者，托伐普坦能有效纠正低钠血症，并减轻肝硬化低钠所致脑水肿，继而改善患者认知、提高其生活质量；对于血钠正常的患者，托伐普坦并不会导致高钠血症。与腹腔穿刺相比，托伐普坦可以减少额外治疗事件的发生率；与传统利尿剂相比，托伐普坦不易导致电解质紊乱、肾损伤和神经激素激活。螺内酯、呋塞米和托伐普坦这3种药物机制完全不同，彼此有互补作用，要在临床实践中探索最佳应用策略。

　　对于大量腹水患者，除了利尿药物治疗外，目前仍以腹腔穿刺放腹水联合补充白蛋白治疗为主；有学者应用米多君替代大量放腹水后的白蛋白治疗，结果发现该方法的治疗效果并不优于联合白蛋白治疗，且患者预后更差，米多君在治疗腹水方面的效果仍需更多数据支持；部分难治性腹水患者还可以选择TIPS治疗，但TIPS治疗适应证要求严格，且有增加肝性脑病的风险，因此TIPS对腹水的治疗有限；为此学者们尝试一种新的治疗顽固性腹水的方法-AP，该方法可以有效减少穿刺放腹水的次数，且不增加肝性脑病的发生率，但其术后并发症较多，仍需不断改进，尚不能在临床工作中普及应用；对于并发SBP的腹水患者，需关注腹水白蛋白的检测和预防性抗感染治疗，尤其对于发生过SBP的患者，口服不吸收的肠道抗生素有望成为预防性抗感染治疗更好的选择。