肝衰竭若干诊治要点探讨

　　近年来，关于肝衰竭的诊治取得了较大的进展，但肝衰竭的诊治仍是临床上的热点和难点问题。

　　1 肝衰竭的发病机制

　　肝衰竭时肝细胞大量死亡，伴随炎症细胞浸润和肝脏缺血性损伤，并超过其再生能力，肝功能失代偿，从而引发一系列并发症，最终多脏器功能衰竭。其机制主要涉及直接损伤和免疫介导的间接损伤。直接损伤主要是指病毒、药物、毒物及酒精等各种因素对肝脏的直接毒性作用。但免疫介导的间接损伤在肝衰竭的病程中至关重要，尤其是免疫细胞的激活，如枯否细胞、树突状细胞（DC 细胞）、自然杀伤细胞（NK细胞）、细胞毒性T细胞（CTLs）、调节性T 细胞（Treg）、Th17 细胞等，并产生相应的炎症细胞因子，造成炎症瀑布样反应。上述免疫系统的激活主要是以T淋巴细胞激活为中心。T淋巴细胞包括辅助性T 淋巴细胞（Th）1、Th2、Th17、Treg 细胞。Th17 细胞可表达相应的促炎因子如IL-17、IL-6、TNF-α 等，在免疫激活及促炎反应中起着重要作用，而Treg 细胞则具有负向免疫调节及抑制炎症反应的作用，并且表达TGF-β 和IL-10 等细胞因子。两者比例失衡可导致机体免疫功能紊乱，促炎和抑炎调节失衡，从而发生一系列疾病。有研究提示肝衰竭患者存在显著的Treg/Th17 失衡，并与其预后密切相关，重建合适的Treg/Th17 比例有可能缓解发病进程。

　　2 肝衰竭的分类和评估预测

　　根据病理组织学特征和病情发展速度，可将肝衰竭分为四类：急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、亚急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）、慢加急性/亚急性肝衰竭（acute-on-chronic liverfailure，ACLF）、慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）。

　　临床上一系列预测肝衰竭死亡风险评分系统和模型主要有改良的Child-Pugh 评分、终末期肝病模型（MELD）、King’s College Hospital 标准（KCH标准）、序贯脏器衰竭评分（SOFA）、慢性疾病的健康评估（APACHE）、Clichy 标准、重型病毒性肝炎评分标准（SMSVH）等，但这些模型的准确性还存在较大争议。

　　3 肝衰竭的治疗

　　3.1 内科综合治疗

　　应给予肝病患者足够的热量、蛋白质、维生素和矿物质饮食。蛋白质的摄入量至少为1 g?kg-1?d-1，除非患有严重的肝性脑病才限制其摄入量，建议能量摄入为39 Kcal?kg-1?d-1，45%肝衰竭患者往往存在低血糖，故需频繁监测血糖，静脉补充葡萄糖有利于维持正常血糖水平，增强免疫力，减少感染。前期研究发现，添加益生菌和纤维素到标准饮食配方中可减少肝损伤动物肠内菌群移位，改善肠道免疫功能。慢性肝衰竭患者应多餐，建议夜间服用少量含糖类和支链氨基酸（BCAA）等营养混合物作为点心，从而改善患者白蛋白水平和能量代谢。要密切监测水电解质紊乱及酸碱平衡。

　　在病因治疗方面，临床上需积极寻找病因以期达到正确处理。检测血清病毒标记物，有服肝损药物史者可检测血清药物浓度。对于HBV DNA阳性的肝衰竭患者，建议立即使用强效快速的核苷（酸）类药物抗病毒治疗，如患者高病毒载量且过去曾有应用核苷（酸）类耐药史者，建议加用阿德福韦酯。疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染者可使用阿昔洛韦。酒精性肝损伤引起的肝衰竭往往存在严重营养不良及酒精依赖，因此合适的营养支持和饮食指导非常重要。另外，尚需采取心理疏导和抗依赖药物缓解患者戒断症状。药物性肝损伤需立即停用可疑药物，有研究认为，N-乙酰半胱氨酸（NAC）对药物性肝损伤所致急性肝衰竭有益。毒蕈中毒可考虑应用青霉素G和水飞蓟素。妊娠急性脂肪肝所导致的肝衰竭建议立即终止妊娠，如果终止妊娠后病情仍继续进展，须考虑人工肝和肝移植治疗。

　　3.2 控制感染

　　主要病原菌有革兰氏阴性肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、念珠菌等。文献报道ACLF合并败血症病死率高达80%以上。很多患者入院时已存在潜在感染，如自发性腹膜炎、肺部感染、败血症等。应首先根据经验选择抗菌药物，并及时根据药敏试验调整用药。使用强效或联合抗菌药物治疗无效时需警惕真菌二重感染可能。另有文献报道肝衰竭患者使用特利加压素或联合去甲肾上腺素可逆转感染性休克、改善微循环、减少出血及自发性腹膜炎的发生率，白蛋白的使用既可提升血容量，又有利于阻止感染及相应的急性肾损伤。

　　3.3 防治肝性脑病及脑水肿

　　血氨和毒素共同作用引起肝性脑病，病情演变可发生脑水肿。肝性脑病的治疗主要是去除诱因，如感染、出血、饮食等，酸化肠道，降血氨，对于Ⅲ期以上肝性脑病建议气管插管，必要时行人工肝支持治疗。口服利福昔明或抗感染治疗可同时降低血氨及TNF水平。有学者提出一系列新的治疗策略，如应用抗TNF单克隆抗体、白蛋白透析系统清除TNF 等炎性因子、趋化因子受体拮抗剂等。NAC 也是一种既有肝脏保护又有脑保护效应的药物，可以维持脑内谷胱甘肽正常水平，同时减轻脑水肿。80%以上的Ⅳ期肝性脑病存在脑水肿，颅内高压导致脑血流灌注不足，进一步导致缺血缺氧性脑病。治疗上建议维持脑灌注压力＞50 mmHg，颅内压＜20 mmHg，如持续2小时以上，颅内压过高则可能导致不可逆的脑损伤。

　　3.4 防治消化道出血

　　需禁食，给予胃肠外营养支持，抑酸，维持血容量，保持Hb在8 g/dl左右，补液过多或Hb太高均易增加门脉压力和再出血。降低门脉压力，应用内脏血管收缩药物，如生长抑素及其类似物，也可使用垂体后叶素、特利加压素。

　　3.5 防治急性肾损害及肝肾综合征

　　保持有效循环血量、积极纠正血流动力学紊乱，可静脉输注生理盐水或给予血管活性药物如特利加压素。多巴胺也可能有利于纠正循环血氧的运输。控制感染，减轻内毒素血症也有利于肾功能的恢复。50%ALF患者可并发肾功能衰竭，并与预后密切相关，建议早期进行持续肾替代治疗（CRRT）。

　　3.6 防治肝肺综合征

　　由于肝衰竭患者大量腹水及肝源性胸腔积液，易导致肺部功能受损，从而出现呼吸窘迫和衰竭。治疗包括利尿剂的使用、胸腔穿刺引流等。当PaO2＜80 mmHg时应给予氧疗（必要时给予气管插管和呼吸机治疗）。胸腔持续置管引流可增加感染及死亡风险，建议避免。

　　3.7 人工肝支持治疗

　　人工肝支持治疗主要适用于各种原因引起的早、中期肝衰竭，如PTA 20%～40%，INR 1.5～2.5，血小板＞50×109/L。如未达肝衰竭标准，但有肝衰竭倾向，也可考虑早期干预。晚期肝衰竭患者（INR＞2.5 或PTA＜20%）也可治疗，但风险大，需评估利弊后决定。非生物型已在临床上广泛使用并被明确有一定的疗效，主要机制是通过体外透析装置，清除各种有害毒素，补充必需物质，改善内环境，等待肝移植。血浆置换、血浆置换联合持续血液滤过、血浆滤过透析、血浆置换联合体外血浆吸附和血液滤过等均有应用。

　　3.8 肝移植治疗

　　目前，肝移植是治疗中晚期肝衰竭最有效的治疗手段。但由于供体短缺、费用昂贵、手术并发症及免疫抑制等严重限制了该项技术的广泛开展。在等待肝移植过程中，如何确定哪些患者最需要肝移植至关重要。当前可用的有MELD评分、KCH 标准、Clichy 标准等，各种预测模型对不同肝衰竭预测准确性有差异。

　　文献认为，对于ACLF患者，存在下列情况需列入早期移植名单：MELD＞30，肝硬化基础上HBV 再次复制、血清胆红素水平≥170 μmol/L、存在肝性脑病。我国指南建议各种原因所致的中晚期肝衰竭经内科综合治疗及人工肝治疗疗效差者可行肝移植治疗；ALF 患者由于发病急，应在内科治疗同时积极准备肝移植，AASLD 强调有生命危险的ALF 要行紧急肝移植；APASL 推荐ACLF 患者预测模型认为3 个月内死亡的患者应行肝移植治疗；CLD 患者内科治疗无效则建议尽早列入等待移植名单，以免病情加重耽误移植时机。