非酒精性脂肪肝炎（NASH）潜力药物

　　FirstWord评出了10个疾病领域或药物种类，这些疾病领域或药物种类在未来十年中将是新药研发领域的主要产出和竞争之地，非酒精性脂肪肝炎（NASH）位列其中。非酒精性脂肪肝炎原来被认为是医药领域尚未涉及的最后一个疾病，非酒精性脂肪肝炎正成为众多制药公司的目标。目前这个领域的药物已经有了突破——因为Intercept制药公司的奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA）积极的中后期数据，FDA已经授予其突破性疗法认定。Intercept对于OCA在该领域的No.1地位非常自信，OCA极有可能成为该领域首个上市的药物，同时这也刺激了更多的公司在这个领域投入更多进行研发。

　　非酒精性脂肪肝炎（NASH）研究现状

　　脂肪肝(Fatty liver , FL)的发生与酗酒、肥胖、糖尿病、脂质代谢异常及一些药物应用有关。FL 可分为2 大类，酒精性脂肪性肝病(Alcoholic fatty liver disease, AFLD)与饮酒有关， 而非酒精性脂肪肝病（Non -alcoho lic fatty liver diseases, NAFLD）的发病机制尚未完全阐明。NALFD 的特征是大量肝细胞大泡性脂肪变性，其发病机制与胰岛素抵抗（Insulin resistance, IR）和代谢综合征（Metabolism syndrome, MS）有关。NAFLD 的疾病谱从单纯的肝脏脂肪变性（Non -alcoholic fatty liver, NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（Non -alcoholic steatohepatitis, NASH）， 以致发展为肝纤维化及肝硬化甚至肝细胞癌。1980 年由Ludwig 等创用非酒精性脂肪肝炎（NASH）这一病名，其定义为：非嗜酒者发生的慢性肝炎。组织学改变与酒精性肝病相似：脂肪变性，肝细胞损害，炎症细胞浸润，不同程度的纤维化，没有肝炎病毒感染。近年来， NAFLD 的发病率不断增加， NASH 也越来越多见，实际上，NASH只是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病程发展的一个阶段，NASH实际上是非酒精性脂肪性肝病的一种侵袭型，与肝脏相关死亡率的升高和心血管疾病风险增加相关；被认为是隐源性肝硬化的原因之一，有的研究甚至认为NASH是一种癌前期病变。

　　控制饮食减轻体重，适当的渐进性减肥被证明是能改善NASH 患者病情的有效方法。NASH疾病领域的有效治疗方案很少，尽管一些有前景的治疗选择可用于非酒精性脂肪性肝炎患者，但尚无一种治疗得到美国食品与药品管理局的批准。此外，尚无证实对50%以上患者有效的治疗，因此，非酒精性脂肪性肝炎患者的治疗需求仍未得到满足。

　　非酒精性脂肪肝炎（NASH）发病机制

　　NASH 的确切发生率尚不清楚。因其诊断主要依据肝组织病理改变，不可能进行大量人群的流行病学调查。估计普通人群中NAFLD 发生率20 %(5 %～39 %)， NASH 发生率2 %～3 %(1.2 %～4.8 %)。西方国家中NASH 约7 %～9 %， 日本约1.2 %。肥胖者约30 %发生NASH，其中约5%～30 %可能进展到肝硬化。不明原因长期ALT 升高者中, 估计NAFLD 发生率可达21 %～63 %。因肥胖接受胃分流术者NAFLD 发生率95 %， NASH 25 %。Ⅱ型糖尿病的NASH 发生率高达63 %。

　　NASH的发病机制至今仍不明确。尽管现今发现糖尿病、高脂血症与发病有着密切的相关性，但具体在发病中的作用还不得而知。NASH 的发病机制目前多数学者支持在肝脏脂肪变性基础上， 以线粒体反应氧体系（Reactive Oxygen Species , ROS）为核心的氧应激和脂质过氧化（Lipidperoxidation, LPO）对肝脏造成的进一步损害理论， 即“二次打击”理论。NASH形成的二次打击学说认为其发病主要可能有以下几种因素：胰岛素抵抗、氧化应激作用、脂质过氧化作用等。

　　非酒精性脂肪肝炎（NASH）在研药物

　　NASH疾病领域存在着巨大的未满足需求，两年前，在NASH研发管线中的在研药物少之又少，至今尚无一治疗药物被批准上市。根据汤森路透 Cortellis竞争情报药物数据库（检索日期：2015年8月26日）检索结果，NASH研发管线中共有70个药物，其中进入临床研究的药物有32个（见图1），其中一半以上药物处于临床II期。

　　由于NASH的病因复杂，发病机制至今仍不明确，因此在研药物的作用靶点相对分散，有的甚至作用靶点也不明确；目前NASH治疗靶点及相应制剂主要有选择性外周大麻素受体阻滞剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α/δ双激动剂、法尼酯衍生物X 受体（FXR）激动剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)抑制剂和选择性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂等。

　　截至目前，被认为最有前途的NASH疗法是奥贝胆酸，Intercept制药公司的奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA）积极的中后期数据，2015年1月FDA已经授予其突破性疗法认定，用于治疗肝纤维化的NASH患者；Intercept制药公司也试图通过对该药物的研究，树立NASH药物疗法的标杆。奥贝胆酸是一种半合成鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂，动物实验证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。一项为期 6 周的多中心随机双盲临床试验，纳入 64 例 2 型糖尿病合并 NAFLD 患者，证实奥贝胆酸除增加胰岛素敏感性外，可改善肝脏炎症和纤维化水平，并有一定减轻体重的作用。但这一结论仍需更大规模的长期随访，并需要肝脏病理学证实。Intercept制药公司合作伙伴大日本住友制药启动的II期临床试验正在进行中，将测试200 位NASH患者使用奥贝胆酸 (INT-747)的疗效和安全性。最近，FDA受理Intercept奥贝胆酸（Obeticholic Acid，OCA）治疗原发性胆汁性肝硬化NDA，并授予优先审评资格，PDUFA日期为2016年2月29日。重头适应症非酒精性脂肪肝（NASH）近期将开展2500人III期临床（REGENERATE）。此前，FDA已授予OCA治疗伴有肝纤维化的NASH的突破性药物资格、治疗PBC的快车道地位、治疗PBC和PSC的孤儿药地位。Intercept拥有OCA在日本、中国、韩国以外地区的全球权力；在日中韩地区，Intercept已将OCA授权给了日本住友制药。去年8月，全球医药市场预测机构EvaluatePharma发布《全球生物制药后期管线重磅药物TOP 15》榜单，在这份榜单中，EvaluatePharma预测，OCA在2020年的销售额将高达30亿美元。

　　GFT505 是Genfit公司研发的PPARα/δ双激动剂，相关研究显示，合并血脂异常患者（半数有血糖异常）接受GFT505治疗后， 甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、空腹血糖、胰岛素、果糖胺、血清ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ谷氨酰转肽酶（GGT）水平显着下降，纤维蛋白原和触珠蛋白水平也随之下降，高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A2水平显着增高，胰岛素抵抗明显改善。动物试验结果表明，对胆碱蛋氨酸缺乏诱导的NASH小鼠模型予以8~12周GFT505治疗后，肝脂肪变明显改善，ALT水平明显下降。四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠模型接受GFT505治疗4周后，病情进展被阻断或逆转。 总之，PPARα/δ双激动剂治疗NASH具有良好前景。一项最近的II期试验结果显示了GFT505治疗NASH的有效性和安全性，现在已被欧洲药品管理局建议进行III期临床试验。

　　Galmed制药有限公司开发的Aramchol是一种胆酸和花生四烯酸的复合物，适用于肥胖或糖耐量减退的NASH患者。在ARREST试验中，该药将被随机分配给12个国家的70个临床诊疗中心来检测Aramchol对NASH的疗效，同时也用于检测在肥胖或胰岛素抵抗的患者中的疗效。同时，Galmed制药公司最近宣布在Aramchol 的ARREST试验IIb期与肝基因组S.L.(OWL)达成了合作协议，OWL负责研制一种能够预测对Aramchol治疗敏感性的非侵袭性的血液检测方法。

　　此外，Simtuzumab（吉利德科技公司）、利拉鲁肽（Victoza，诺和诺德公司）、PXS-4728A（勃林格殷格翰购自Pharmaxis）维生素E和吡格列酮等均在临床试验中。

　　非酒精性脂肪肝炎（NASH）研究展望

　　NASH曾经在数十年内都未被分辨出，主要是因为医生把它和酒精肝硬化（ASH）相混淆，后者也与肝脏脂肪堆积有关，但却是由严重酗酒所致。受到慢性药物治疗背后利润的诱惑（据估算，相关市场年利润可达350亿美元），根据联合市场研究的一项报告，预计在2020年全球非酒精性脂肪性肝炎市场将会增加近17亿美元；不断涌现的新型生物标记技术、肝活检研究和临床药物试验进展，将在2017年底前增加产业获得非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗商业许可的可能性中发挥显着作用。很多生物科技和制药公司已经启动NASH药物研发项目，据不完全统计，至少有34家公司介入了NASH药物的研发。今年，至少有两种治疗NASH的药物有望进入三期临床试验。

　　在接下来的几年里，非酒精性脂肪肝炎（NASH）发病机制研究的突破性进展至关重要，而且多个机制的研究是必需的。

　　NASH渐进演变及其异质性使得NASH药物研发十分困难；由于NASH的复杂性，同时伴随着肥胖、糖尿病以及心血管风险，单独医药治愈NASH的可能性很小，联合用药会是将来NASH治疗的一个发展方向。

　　由于目前还没有一种获批用于NASH治疗的药物，没有可借鉴的标准，已公开的试验经常存在分歧而无法进行有意义的比较。目前NASH临床试验相对比较宽松，NASH药物研发，特别是关于NASH临床试验及终点指标设计，还需要等待FDA官方相关指导意见的出台。

　　目前，肝活检仍是NASH诊断的金标准，但目前标准存在明显的观察者间误差，美国NASH-CRN提供的评分系统也存在争议，而且因其有创、依从性差、存在一定并发症而应用受限。因此，相关非侵袭性生物标志物的开发、无创诊断尤其是鉴别 NASH 和相关肝纤维化是研究的热点问题。超声、计算机断层扫描、磁共振波谱及受控衰减参数等多种方法均可无创评估肝脏脂肪含量。

　　目前的在研药物中没有哪一种可以让一半的NASH患者受益。尽管奥贝胆酸会减少肝脏纤维化，但它却会提升低密度脂蛋白胆固醇，该胆固醇会增加患心血管病的风险。尽管如此，一项针对2500名严重肝纤维化患者进行的奥贝胆酸三期临床测验已经计划在今年夏末启动。NASH研究人员首次迎来了治疗严重肝硬化的第一缕曙光。无论是阻止还是逆转NASH，最终看起来像是有了一个“可以触及的目标”。