专家解析：抗丙型肝炎新药有心脏毒性吗？

　　近期FDA发出警告，接受抗丙型肝炎新药ledipasvir/sofosbuvir（Harvoni，吉利德科学公司）和sofosbuvir（Sovaldi，吉利德科学公司）治疗的患者同时使用抗心律失常药物胺碘酮，出现心动过缓、起搏器干预甚至死亡。一时间，抗丙肝新药的安全性引起广泛关注。美国心脏病学家John Mandrola博士撰文对抗丙肝新药是否存在心脏毒性这一热点问题展开深入的剖析和探讨。

　　没有什么能比阐明新药和设备的安全性还要重要。临床试验可能是比较治疗效果的最好的方法，但是纳入试验的患者需要仔细筛选和随访。

　　在临床试验中，丙型肝炎的抗病毒药物研究的非常好。这些药物不仅非常有效，而且还很安全。关于一种不好的疾病的好消息使FDA迅速批准了该药的使用，还有大量的新闻报道以及对一种新的种类的药物的追逐热情。

　　那只是章节一。章节二才是主题——一个难度更大的试验。

　　正如heartwire报道的那样，在制造商报道了与胺碘酮同时服用的患者出现了心动过缓、对起搏器造成干预甚至死亡之后，美国FDA最近宣布了丙型肝炎抗病毒药物ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni, 吉利德科学公司)和sofosbuvir (Sovaldi, 吉利德科学公司)的标签的改变。值得注意的是，这9位患者中有6位出现在应用sofosbuvir的24小时以内。

　　这一反应很明显：这些只是案例报告。他们不能代表任何事情。那只是巧合。应用胺碘酮的患者都患有心脏病。心动过缓并不少见。胺碘酮最常见的不良反应就是心动过缓。案例报告不总是能说明什么。文献中到处都是患者受到胺碘酮的损害的可疑的案例报告。

　　慢慢地思考使一个人到了不同的位置——担心。可能这些都只是附带现象。但是也可能不是。可能我会说服你去关注。

　　案例报告应该得到重视

　　不要低估案例报告，尤其是涉及到新药或设备的时候。安全医疗实践学会(ISMP)报告，大多数FDA对新药的安全预警都来自案例报告。这使我们想到了沙利度胺、特非那定、加替沙星、伐地考昔和St Jude Riata除颤器。ISMP也注意到sofosbuvir被破格批准使用。Sofosbuvir是首批在没有大样本的对照试验的情况下被批准的非抗癌药物之一。

　　心动过缓不是由Sofosbuvir介导的高胺碘酮浓度造成的

　　为了了解的更多，我接触了P Timothy Pollak医生(亚伯达卡尔加里大学)，这是位写了大量关于胺碘酮的文章的药理学教授。Pollak通过电子邮件强调了胺碘酮药理作用的独特性。

　　胺碘酮非常长的半衰期（2个月）意味着，当全身有效的药物发生了改变（新的剂量、吸收的改变，新陈代谢的相互作用），还要再经过6个月才能达到新的稳态。正常剂量的胺碘酮的吸收/消除的代谢效应会对血液和组织学浓度产生非常轻微的影响。使其代谢减慢5倍的另一种药物的作用需要几周才能使其影响产生明显的临床差异。

　　胺碘酮-Sofosbuvir的相互作用

　　尽管sofosbuvir不能使胺碘酮的浓度迅速升高至足以解释突然的心动过缓的浓度，可能正好相反：胺碘酮可能会使sofosbuvir的浓度升高。

　　现在我们必须讨论药理学。像许多药物一样，Sofosbuvir通过p-糖蛋白转运(P-GP)系统进行清除。胺碘酮是P-GP转运系统的抑制剂。P-GP活性的降低意味着服用胺碘酮的患者能接触到更高浓度的sofosbuvir。P-GP的相互作用对于心脏学家非常重要，因为现在使用的许多心脏药物能够抑制P-GP转运系统，包括地尔硫卓、维拉帕米、卡维地洛和决奈达隆。当出现心动过缓时可以加用这些药物。

　　此外，像dabigatranetexilate (Pradaxa, 勃林格殷格翰公司)一样，sofosbuvir是需要肝酯酶转化为活跃的代谢产物——GS-331007的前体药物。Sofosbuvir（而不是GS-331007）是一种P-GP底物。

　　我们知道RE-LY试验中 1/3的患者有能够影响CES-1的单一的核苷酸多态性(rs2244613)。这些患者dabigatran谷浓度较低，出血率也较低。P-GP系统以基因多态性为主要特点。

　　因此，遗传学在sofosbuvir的代谢、吸收和清除中起到了重要的作用。你可以想象这样一个亚群的患者，他们在应用P-GP抑制剂类药物（例如胺碘酮）的同时，还具有sofosbuvir代谢方面的遗传学改变。这些患者会接触到高浓度的前体药物或其活跃的代谢产物。

　　Sofosbuvir有心脏毒性吗？

　　既然我已经告诉你这两种药物联合应用是如何导致高浓度的sofosbuvir，你必须做出2个选择中的一个。

　　你可以说这6个在应用sofosbuvir之后的24个小时内出现心动过缓的病例是一个巧合，但更可能是应用胺碘酮的患者已经确诊为心脏病，容易出现心动过缓。

　　或者你会考虑到sofosbuvir或其代谢产物对心脏的自动节律性或传导有影响这种可能性。

　　我不知道哪个是对的，因此我接触了一位临床药理学家、多伦多大学的教授David Juurlink医生。他说，任何还未被认识到的、sofosbuvir对自动节律性或传导的影响必然是剂量依赖性的。

　　Juurlink补充道，许多新药都对心脏有不良影响，这些不良影响直到进入市场之后很多年才被认识到。当然，这些影响中大多数都是hERG-ish（例如影响心脏复极化），但是我认为我们可以合理推测sofosbuvir可能会使易受影响的患者亚群造成麻烦，而这种特性在仔细筛选的患者（大多数没有传导性疾病）中进行的小样本临床前期试验中未被发现。

　　关于sofosbuvir和心脏毒性的研究没有太多，但是我却在一个报道中发现BMS-986094存在严重的心脏毒性。该药是尚在研究中、HCV核苷酸聚合酶(NS5B)抑制剂，已经在II期试验中被叫停。

　　专家预测

　　DrsJuurlink和 Pollak都一致认为，胺碘酮与HCV抗病毒药物联用时要小心。

　　Juurlink医生强调，这可能不只出现于胺碘酮的应用当中。他写道，如果sofosbuvir确实对心脏有不利的影响，那么应用地尔硫卓、维拉帕米、大环内酯类和其他P-GP抑制剂的患者中的这些风险也会增加。

　　在总结陈述中，这两位药理学家在措辞和语气中有一点儿差异。

　　Pollak医生说：任何应用胺碘酮的患者在开始应用可能导致心动过缓的药物（例如sofosbuvir）时，都应该监测心率。我们需要继续寻找关于这种相互作用的数据。然而，没有产生心动过缓的可信的机制的情况下，就让心脏疾病的患者完全避免同时使用两种重要的药物在逻辑上是不合理的。

　　Juurlink医生：我同意这可能是个巧合。但是当你考虑到更加引人注意的病例报告和药代动力学数据时，你会认为这样下结论还为时过早。可能一两年后，我们将会更加确信sofosbuvir没有不利的EP效果。我是说很可能是这样。

　　结论

　　我们现在还不知道这些病例报告是否说明新的HCV抗病毒药物有未被发现的心脏毒性作用。我们需要更多的时间和试验经验。然而，担心也是合理的。

　　我不禁从这个故事中发现了一个重要的道理。当我们在为更多的疾病开出更多的药物时，关注基础药理学作用是非常重要的。

　　我不知道你怎么想，但是关于遗传学和药物代谢的复杂程度我了解的越多，我在开处方的时候就越谨慎。