杨长青：新分子逆转肝纤维化

　　肝纤维化治疗是国际医学界的“难中之难”，由于新药研发投入非常大、周期长，药厂对此的积极性并不高，目前还没有有效的抗肝纤维化的西药问世。而杨长青自研究生阶段起，一直致力于肝脏疾病、特别是肝纤维化领域的基础和临床研究，至今已在肝纤维化相关领域取得了多项重要进展。

　　杨长青

　　1965年11月生，中国农工民主党党员，同济大学附属同济医院大内科主任、内科教研室主任、消化内科主任，消化内科教授、主任医师、博士生导师，上海市优秀学科带头人，上海市消化疾病质控专家，美国胃肠病协会(AGA)会员，美国肝病研究协会(AASLD)会员等。

　　慢性肝脏疾病如果得不到控制，就会发展为肝纤维化，如果肝纤维化得不到控制，则会发展为肝硬化，这已经成为肝病发展不可逆转的经典“三部曲”。而如果能够控制纤维化，就能够逆转病情。肝纤维化的控制，无疑是肝病发展转归的关键点。

　　肝纤维化治疗是国际医学界的“难中之难”，由于新药研发投入非常大、周期长，药厂对此的积极性并不高，目前还没有有效的抗肝纤维化的西药问世。而杨长青自研究生阶段起，一直致力于肝脏疾病、特别是肝纤维化领域的基础和临床研究，至今已在肝纤维化相关领域取得了多项重要进展。他的系列研究，为临床应用打开了一扇大门，目前新药研发已经发现临床有效性，正在转化进程中，一旦完成将是医学界重大的进步。

　　作为同济大学附属同济医院大内科主任，他在肝硬化晚期的治疗方面也经验丰富，发明了门静脉高压的无创检测技术，这项研究有望帮助患者提高肝硬化生存率。

　　肝纤维化可否逆转

　　“无论什么原因引起的肝脏疾病，一旦进入慢性阶段，就进入纤维化发展，如果控制不住，就会向肝硬化的方向发展。”杨长青说，肝纤维化主要是肝脏内的胶原蛋白等一些细胞外基质的沉着。这些沉着主要受一些炎症因素，如病毒感染、脂肪浸润等刺激，使相关细胞分泌炎症纤维化的因子，导致肝纤维化。

　　那么，如何控制肝纤维化？杨长青解释说，“肝脏纤维化是一个动态平衡，有病毒等促进因素，同时体内也有降解因素，如胶原酶能将胶原降解掉，就能抵抗纤维化。”杨长青早在湖南医科大学湘雅医院做博士研究生时就构想，能否通过基因合成的方法，让肝脏内部产生降解胶原蛋白的胶原酶，使肝脏内部降解胶原蛋白，延缓逆转肝纤维化。他们在动物实验上取得很好的结果，但是由于基因合成研究需要一个漫长的医学伦理过程，在临床转化中遇到一些问题。

　　杨长青调整思路：能否找到体内存在的天然多肽分子来阻断肝纤维化的形成。2001年4月至2003年9月，杨长青从中山医院赴美国哈佛大学医学院附属贝丝·以色列·迪肯尼斯（Beth Israel Deaconess）医学中心肝病中心做博士后。那时，哈佛大学一个肾脏课题组发现一个天然多肽分子能控制肾脏纤维化。这个骨形态发生蛋白BMP-7是TGF-β1的天然拮抗剂，而TGF-β1正是目前已知最强烈的纤维化促进因子。杨长青大胆设想：组织纤维化相关机制是类似的，能否运用BMP-7拮抗TGF-β1而阻断逆转肝纤维化？课题组在国家自然科学基金、上海市优秀学科带头人计划、上海市浦江人才计划等项目的支持下，通过体内、体外的研究，观察了BMP-7对实验性肝纤维化的影响，发现BMP-7具有显著的预防和治疗实验性肝纤维化的作用。该成果已经获批了国家发明专利，正在积极进行临床转化。

　　慢性肝病、肝纤维化时，常常易于发生肝细胞癌并易于出现浸润和转移。其中机制如何，有何阻断措施？带着这些疑问，杨长青对此展开了深入研究。他关于肝纤维化微环境促进肝癌进展的机制及阻断措施的研究结果发现，在肝纤维化环境中存在促进肝肿瘤转移、发展的多种因子；对其所导致的肝肿瘤细胞的浸润，可从多条作用通道加以阻断，但效果有别，其中以封闭肿瘤细胞的整合素受体最为有效。这项研究创新性强，已于2003年被国际肿瘤研究领域的权威期刊《癌症研究（Cancer Research）》所发表。

　　在美国哈佛大学留学期间，杨长青还与另一位教授一起主编了英文专著《肝纤维化基础学习和临床研究（Basic Study and Clinical Research on Hepatic Fibrosis）》，并于2002年在美国出版发行，这是华人医师在海外出版的第一本关于肝纤维化研究的英文专著。

　　2003年9月回国后，杨长青回到中山医院消化科，后来在同济大学附属同济医院继续深入研究。他在研究中发现，微小的RNA分子改变，对肝脏功能衰竭与再生密切相关。如何找到这个分子？他观察大鼠在怀孕时肝脏增大，具有很强的再生状态。那么，动物怀孕时是否有特殊的分子产生，能用于肝脏的再生？

　　杨长青关于促进肝细胞再生的新分子的项目，获得国家自然基金支持，目前已经找到几个关键分子。杨长青运用基因剔除实验动物以及多种方法反复试验，发现了一种在体内天然存在、但在肝脏并无表达的分子，这种能够促进肝细胞再生的新分子，其功效类似于作用肝脏、能够促进肝细胞增殖的“内分泌激素”，可应用在肝功能衰竭的早中期，以有效促进残余肝细胞的再生。这一研究成果具有潜在的临床应用价值，已于2007年初发表于国际核心期刊《美国实验生物学学会联合会（FASEB J）》杂志上。现在，杨长青正在进行进一步的相关实验，以便尽快将其推向临床。

　　肝硬化晚期治疗

　　众所周知，肝硬化晚期会产生一系列的并发症，如食道静脉曲张、胃底静脉曲张等，曲张的静脉容易破裂，产生大出血。著名画家陈逸飞就是因为肝硬化导致的胃出血而英年早逝的。此外，肝硬化后期失代偿期常常并发大量腹水，腹水感染会引起腹膜炎、败血症，并逐渐发展为肝肾综合征、肝肺综合征、肝昏迷、肝性脑病等并发症。

　　对于肝硬化失代偿期的病人，如何进行治疗？杨长青通过大量临床观察研究，率先把腹腔室隔综合征的病理机制和治疗原则应用到肝硬化晚期的并发症肝肾综合征和肝肺综合征中，延长了患者的生存期，从而为终末期肝病患者在等待肝移植的过程中赢得宝贵时间。而相关机理的研究目前正在顺利进行。

　　杨长青解释说，“长期以来，肝肾综合征一旦发生则被认为是预后极差，死亡率高达90%。去年我们关于门脉高压及其病发机制的研究发现，腹腔室内压增高是肝肾综合征的主要机制，所以治疗时需要大量腹腔减压，这样的治疗方案使存活率提高到30%～40%。”

　　晚期肝硬化的病人，很容易导致门静脉高压。门静脉高压是一组由门静脉压力持久增高引起的症候群，大多数由肝硬化引起。当门静脉血不能顺利通过肝脏回流入下腔静脉就会引起门静脉压力增高。表现为门-体静脉间交通支开放，大量门静脉血在未进入肝脏前就直接经交通支进入体循环，从而出现腹壁和食管静脉扩张、脾脏肿大和脾功能亢进、肝功能失代偿和腹水等。最为严重的是食管和胃连接处的静脉扩张，一旦破裂就会引起严重的急性上消化道出血危及生命。

　　门静脉压力的量化测定对于肝硬化门静脉高压症的诊断、并发症评估及预后具有重要意义。然而，在目前临床检测中，压力指标仅能通过手术中或导管介入时测量，其创伤性大、风险高、使用率低，病人依从性很差。杨长青牵头组织同济大学流体力学和计算机应用等方面的专家协同攻关，发明了基于三维肝门静脉数值模型的新型无创性压力检测技术。近期已申报国家发明专利，同时负责开展的多中心临床研究已获得注册，相关研究近期已在欧洲权威杂志《消化道（Gut）》发表。

　　杨长青解释说，“门静脉高压无创检测技术，只需要用超声方法获得病人血液流速与门脉形态，加上三维CT立体门脉结构，就可以通过软件计算出门静脉高压的数值，这对肝硬化病人可以提前进行指导干预，如果发现食道静脉出血，可以提前通过胃镜干预，使患者预后、生命质量大规模改善。”

　　杨长青在肝脏靶向给药的研究方面也取得成就。肝脏疾病时，若能够靶向给药，既可增加肝脏局部的有效药物浓度，又可减少药物在身体其他部位分布，并减少由此而引起的毒副反应。杨长青针对不同的导入载体反复比较，发现糖化多聚赖氨酸较其他载体具有更好的肝细胞靶向导入性能；同时对比发现静脉途径较腹腔途径具有更好的肝脏靶向导入效果。这一系列研究结果已先后发表在《世界胃肠病学（World J Gastroenterology）》和中华肝脏病杂志等期刊上。

　　内镜切除肿瘤

　　除了在科研方面硕果累累，杨长青在临床上也积累了丰富的经验，尤其在内镜治疗早期消化道肿瘤方面很有心得。

　　杨长青说，“消化道肿瘤，要早发现早治疗。食道、胃、肠道早期的肿瘤由于范围小、浸润不深，无需开刀，可以在内镜下进行黏膜挖除。治疗时首先通过超声内镜诊断肿瘤范围，内镜治疗时通过电刀等挖除肿瘤。当然，如果肿瘤范围很大、浸润很深，那就不能用胃肠镜，必须通过外科手术治疗。”

　　杨长青在消化道危重病抢救方面也是经验丰富，尤其对重症胰腺炎的抢救成功率很高。逢年过节，由于饮食、饮酒过量导致的重症胰腺炎越来越多。今年春节大年初四，就有一位21岁的小伙子因急性爆发型胰腺炎送医，小伙子很胖，血脂高，因为暴饮暴食、饮酒导致重症爆发型胰腺炎，最终没有抢救过来。还有一位23岁的厨师，也因为重症胰腺炎送来抢救，在医生的全力治疗下，最终抢救过来了。

　　杨长青说，“胰腺炎大部分是急性的，一旦演变到重症是非常危险的，有300%～40%的死亡率。对于重症胰腺炎的抢救，如果没有发生坏死、胰腺脓肿的无需开刀，主要以内科理念为主。对于多脏器功能衰竭的，进行保肝、保肾治疗。对于血液中的炎症，通过血浆置换来减轻炎症因子，同时控制胰腺炎症。”

　　杨长青提醒说，胰腺炎发病机制在于，用于消化食物的胰酶在体内过早激活，而导致消化胰腺自身大量的炎症、坏死，炎症因子致使全身炎症反应。胰腺炎的发病与过量的高能饮食（如高油脂、含糖饮料等）以及患者的高脂血症有关。因此，要改正不良的饮食习惯，倡导低油、低糖的饮食，进行适当的体能运动。此外，胆囊结石、胆囊炎也是胰腺炎发作的一大原因，这属于胆源性胰腺炎。

　　对于未来消化科发展趋势，杨长青认为，随着都市人群体力劳动越来越轻，脑力压力越来越大，功能性的消化道疾病增多，比如功能性腹泻、消化功能紊乱、肠易激综合征等。随着幽门螺杆菌的发现，胃镜接受程度越来越高，胃肠道肿瘤的早期发现率也会增高，会带来治愈率的提高。随着现代科技的发展，高分辨率CT、彩超等技术和消化科内镜微创化、无创化的程度越来越高，以前需要手术的，现在只需要内镜微创治疗。