精准打击丙肝病毒――DAA将担主角

　　随着新型DAA获批上市，丙肝治疗策略已成为当前炙手可热的话题。今年5月《胃肠病学》(Gastroenterology-2014,146:1145)发表“丙肝治疗新策略的全球影响”一文，介绍全球丙肝流行趋势、基因型分布和白细胞介素(IL)28B基因型分布特点，并探讨无干扰素和无利巴韦林的新型抗病毒策略(持续病毒应答率>90%)对丙肝现有治疗的重大冲击。我们特邀文章作者之一美国肝病研究学会(AASLD)常委(2013-2015年)、Gastroenterology高级副主编(2011-2012年)、美国密歇根大学骆淑芳(AnnaS.F.Lok)教授谈新一代DAA的优势、未来发展方向以及现存问题。《论坛报》：首先请您谈谈DAA治疗丙型肝炎的研究历程?

　　Lok教授：经过二十余年研究，数种用于治疗丙型肝炎的DAA已获批上市，并且有更多此类药物正处于各期临床试验之中。

　　直至2011年，聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林(RBV)仍为丙型肝炎标准治疗方案。在丙型肝炎病毒(HCV)基因2或3型患者中，疗程为24周的PEG-IFN与利巴韦林可实现65%至75%的持续病毒学应答(SVR)率;但在HCV基因1型患者中，即使在48周疗程情况下SVR率仍<50%。

　　在2011年，两种蛋白酶抑制剂(telaprevir和boceprevir)被批准用于基因1型丙肝患者治疗。PEG-IFN和利巴韦林联合telaprevir或boceprevir的三联疗法可将SVR率升高至67%~75%，但该疗法较为复杂(每8小时与食物同服，无应答者和病毒学突破者停药)，副作用频发并且有时较为严重(皮疹、贫血)。最初对上述新药的热情很快消退。

　　2013年下半年，另外两种DAA(蛋白酶抑制剂simeprevir和核苷酸聚合酶抑制剂sofosbuvir)得到美国食品与药物管理局(FDA)批准。Sofosbuvir于2014年1月得到欧洲药物管理局(EMA)批准。

　　《论坛报》：与第一代DAA相比，新一代DAA对丙肝治疗的影响有哪些?Lok教授：Simeprevir仅获批用于基因1型丙肝治疗，并且必须与PEG-IFN和利巴韦林联用;依据治疗状况和既往治疗应答不同，总疗程介于24~48周。在既往未治或PEG-IFN和利巴韦林联合治疗复发患者Ⅲ期试验中可实现约80%的SVR率;在基因1a型感染者(尤其是Q80K多态性患者)、肝硬化患者以及既往对PEG-IFN部分或无应答患者中有效率较低。

　　Sofosbuvir被批准用于治疗伴或不伴代偿性肝硬化的基因1~4型既往未治患者、既往经治HCV单一感染者以及HCV/人类免疫缺陷病毒(HIV)共同感染者。对于既往未治基因1或4型患者，疗程为12周的sofosbuvir、PEG-IFN和利巴韦林可实现约90%的SVR率;在肝硬化患者中应答率则稍低。目前尚无既往经治基因1型患者的资料。依据伴有IFN方案低应答相关性多重因素患者的应答状况，估计既往经治患者有望实现71%的SVR率，但实际SVR率尤其是既往无应答者可能较低。

　　对于基因2型或3型患者，sofosbuvir在美国被批准与利巴韦林联合用于无IFN治疗方案，12周疗程预期可在基因2型患者中实现>90%的SVR率，24周疗程预期可在基因3型患者中实现约85%的SVR率，但在既往经治和肝硬化患者中应答率较低。

　　在美国，sofosbuvir与利巴韦林联合的无IFN治疗方案同样被批准用于IFN不适用的HCV基因1型患者和伴有代偿性肝脏疾病且等待肝移植的肝细胞癌(HCC)患者，但支持上述适应证的资料极为有限。

　　在HCV基因1型患者中就两种无IFN治疗方案实施的Ⅲ期临床试验已得出初步结果。ION-1、2和3研究显示，在既往未治以及包括代偿性肝硬化患者在内的既往经治患者中，伴或不伴利巴韦林的12周疗程sofosbuvir与ledipasvir治疗可实现96%的SVR率。

　　Sofosbuvir和ledipasvir被复合制备成每日服用1次的单一片剂。在伴或不伴肝硬化的的既往未治和经治患者中，12周疗程ABT-450/r、ABT-267、ABT-333和利巴韦林治疗可实现相同的高SVR率。ABT-450/r和ABT-267被复合制备成单一片剂，因此该方案由每日口服1或2次的三种药物组成。这两种方案具有良好耐受性，并且预计将在2014年下半年或2015年上半年获得FDA批准。

　　《论坛报》：最后，请您介绍丙肝治疗的未来发展方向?

　　Lok教授：除上述研究之外，其他数种DAA正在实施Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。据预计，数项无IFN和无RBV、耐受性良好、疗程为8~12周且SVR率>95%的治疗方案将在未来2~3年内于西方国家面世。HCV药物研发的快速进展为根除HCV带来了乐观预期，但仅凭高效药物并不足以实现此目标。未来必须改善感染者诊断状况并将其与治疗加以联系，同时分配相关资源(基础设施、实验室检测、医学专家和资金)对患者加以治疗。