肝性脑病研究现状与展望

　　肝性脑病是一个古老的话题，至今仍是终末期肝病患者的常见并发症及死亡原因之一。近年来，针对肝性脑病的研究层出不穷，结论也莫衷一是，仍有许多问题有待进一步探讨。

　　一、肝性脑病的分类与分级

　　目前应用最广泛的肝性脑病分级标准是2001年美国胃肠病学会实践标准委员会发布的West-Haven标准：将肝性脑病从轻到重分为0级到4级五个等级，其中0级没有能察觉的人格或行为变化，亦无扑翼样震颤，相当于轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)。2011年，国际肝性脑病和氮代谢学会又制定了SONIC标准：将有明显临床表现的肝性脑病（相当于West-Haven标准中的2-4级，以及1级中可引出扑翼样震颤者）称为显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy, OHE)；而肝硬化患者的认知障碍在此前即已开始逐渐发展，虽无可识别的症状体征，但可通过神经心理学和（或）神经生理学检测发现异常，称为隐性肝性脑病(covert hepatic encephalopathy, CHE)。

　　既往，临床医师对MHE的认识不足，认为其后果并不严重，因此也很少加以干预。随着近年针对MHE研究的深入，表明MHE确实明显损害了患者的驾驶能力、工作能力，以及健康相关生活质量的多个维度；并且与无MHE的肝硬化患者相比，病死率明显升高。因此，对MHE的重视程度亟需提高，不可将其临床意义理解为“轻微”。此外，根据West-Haven标准，MHE与1级HE事实上难以区分，学者呼吁将二者共同定义为CHE，强调其向OHE的动态演变。

　　在我国，由于SONIC分级尚缺乏应用经验，故2013年中华医学会消化病学分会与中华医学会肝病学分会共同制定的《中国肝性脑病诊治共识意见(2013年，重庆)》仍旧沿用了West-Haven标准。但近年来，SONIC分级在国际上已得到越来越广泛的接受，在国内的应用尚需进一步验证，评价其对肝性脑病进行诊断、分级、动态评估以及临床研究的价值。

　　二、发病机制的研究

　　肝性脑病的发病机制复杂，业已有多种阐释，近期的研究进行了更新的探索。

　　长久以来，氨中毒学说在肝性脑病发病机制假说中一直占有主导地位，而新近一项研究结果却显示肝性脑病的发生可能并非来源于氨的直接毒性，作者通过正电子发射计算机断层扫描/CT对肝性脑病患者脑组织代谢情况进行了检测，结果显示肝性脑病发作时脑血流减少且氧代谢降低，恢复期均有所上升，与动脉血氨浓度或脑组织氨代谢无明显相关性。但这一结果受到了国内学者的质疑，后者应用MRI的检测结果显示，在肝性脑病发展过程中，脑血流量出现了相应的变化，且与静脉血氨水平呈现负相关性。为明确上述指标之间的关系，期待进一步应用多种不同成像方式进行更加深入的探究。

　　肠道菌群通过其代谢产物如氨及内毒素等，影响肠黏膜屏障及炎症因子，促进肝性脑病的发展。近期有学者从肝硬化患者的粪便中检测出一些特定的菌种，包括产碱杆菌、紫单胞菌、肠杆菌等，与健康对照者的细菌成分有显著差异，肝性脑病患者尤甚，不同菌种分别与认知障碍、炎症反应水平、MELD评分相关。

　　关于肝性脑病发生率及预后在不同个体之间存在的差异，在基因水平有新的发现。肠道内的谷氨酰胺酶引起的谷氨酰胺脱酰胺作用是肝硬化患者体内氨的主要来源，有研究结果显示谷氨酰氨酶基因启动子的变异与肝硬化患者发生肝性脑病相关。谷氨酰氨酶基因启动子片段上有一种微卫星序列，存在该变异的肝硬化患者发生肝性脑病的风险明显升高。除此之外，另有学者检测了肝硬化患者尸体大脑皮层样本中的基因谱，结果显示，有434个基因在肝性脑病患者中表达上调，而在无肝性脑病患者中检测不到，这些基因与氧化应激、小胶质细胞活化、受体信号传导、炎症通路、细胞增殖及凋亡有关，很多是尚未识别的。基因水平的研究对肝性脑病的发病机制做出了新的阐述，可能有助于早期识别肝性脑病的高危人群，并为治疗提供潜在的新靶点。

　　三、诊断方法的发展

　　West-Haven 2级以上的肝性脑病具有明显的神经精神异常表现，而MHE由于不具有可识别的认知障碍，仅可通过神经心理测试发现，目前尚无统一的诊断标准。我国的共识推荐肝性脑病心理学评分(psychometric hepatic encephalopathy score, PHES)中的数字连接试验-A及数字符号试验均阳性作为MHE的诊断依据；这有待于在不同人群中推行，并结合其他多种神经心理测试方法进一步评价。

　　在2013年的美国消化疾病周上，有学者提出了简易筛查肝性脑病的方法，从疾病影响量表中遴选出与患者的情绪、觉醒、饮食、行动等相关的8个问题，以数字连接试验-A和数字符号试验作为金标准，8个问题全部阳性诊断MHE的敏感度为81%，特异度为78%，受试者工作特征曲线下面积为0.90，有助于非专业人士早期识别MHE。

　　近年来，学者提出了一些反映MHE的生物标志物。有学者检测了肝硬化患者外周血各种氨基酸的水平，结果显示血清3-硝基酪氨酸、瓜氨酸及蛋氨酸浓度在CHE患者中较无CHE患者有明显升高，以PHES为金标准，3-硝基酪氨酸水平诊断灵敏度为89%，特异度为93%。

　　粪便钙卫蛋白是肠道炎症的标志物，与肝性脑病及自发性细菌性腹膜炎显著相关，并可反映肝性脑病的West-Haven分级。还有学者收集了肝硬化患者呼出的气体，用色谱法检测器中的挥发性有机化合物，筛选出12个吸收峰建立起预测模型，可将肝性脑病患者区分出来，具有良好的准确性。但到目前为止，上述方法大多限于小样本研究，其诊断效能尚需扩大规模进行临床验证。

　　影像学诊断方面，除应用传统的CT、MRI检查脑部结构外，新型的成像技术有助于从分子代谢层面对脑组织进行观察，如正电子发射计算机断层扫描、功能磁共振成像、磁共振波谱成像、二维磁共振波谱成像等，均被报道有助于早期诊断肝性脑病；目 前仍处于发展阶段。

　　四、肝性脑病的预防

　　关于肝性脑病的治疗，我国共识中已有较全面的意见，而预防方面，既往临床关注尚不足，应给予更多的重视。近期有研究结果显示，既往有MHE病史的患者发生OHE的风险明显升高，OHE在缓解期虽无明显临床表现，但神经心理测试仍然提示其认知功能损害持续存在。因此，针对肝性脑病的一级预防与二级预防同样重要。

　　乳果糖和利福昔明用于治疗肝性脑病的效果已有明确证据，二者对预防肝性脑病再次发作的作用也是值得肯定的。有学者对单独应用或联合治疗的二级预防效果进行了比较，指出单用利福昔明或利福昔明联合乳果糖可明显改善肝性脑病患者短期及长期生存率，优于单用乳果糖或无治疗。益生菌的预防作用得到了一些研究结果的支持，可以避免肝硬化患者出现OHE，并且改善缓解期OHE患者的认知功能，预防OHE再次发作。

　　糖尿病患者罹患肝性脑病的风险较非糖尿病患者高，有回顾性观察结果显示，二甲双胍可降低合并糖尿病的肝硬化患者发生肝性脑病的风险，可能与抑制谷氨酰胺酶有关；但尚需前瞻性研究进一步验证。

　　用于治疗尿素循环疾病的新药苯丁酸甘油口服液(Ravicti)可有效控制血氨水平。一项随机双盲对照试验指出其可明显降低肝硬化患者的血氨水平，显著减少肝性脑病事件，具有良好的二级预防效果，可能成为治疗肝性脑病新的选择。该药的临床试验正在进行中。

　　到目前为止，肝性脑病仍是一个严峻的问题，长期生存率较低，亟待对其发病机制进行更深入的探索，提供新的治疗思路。同时重视早期诊断，积极寻求预防方法，以期改善患者预后，获得更好的经济、社会效益。